04.3_Hormon-Rezeptoren_RTKs & NRTKs

JAK (Januskinasen oder Just-Another-Kinase)

STAT (Signal Transducers and Activators of Transkription)

JAK/STAT-Aktivierung stimuliert:

• Zellproliferation

• Zelldifferenzierung

• Zellmigration

• Apoptose etc…

—> Steuerung zellulärer Abläufe bei der Hämatopoese, der Entwicklung des Immunsystems, der Milchdrüsenbildung und Laktation, der Adipogenese und anderen Prozessen

Es muss zur Bildung dieser Klammer kommen (Dimersisierung)

Phosphotyrosin-Phosphatasen (PTPs), Protein Inhibitors of activated STAT (PIAS) und Suppressors of cytokin signaling (SOCS):

• PTPs bewirken die Dephosphorylierung verschiedener JAK/STAT-Komponenten und damit die Deaktivierung.

  —> PTPs wirken vornehmlich im Cytosol

• PIAS verhindern die DNA-Bindung dvon STAT-Komponenten und hemmen die transkriptionale Aktivität.

• SOCS interagieren über ihre SOCS-Box mit einem E3 Ubiquitin Ligase-Komplex, der durch Ubiquitinylierung die proteosomale Degradation verschiedener JAK/STAT-Komponenten bewirkt

Prolactin steuert die Milchprodktion

Dabei wird die Expression des Milchproteins Casein im Mamma Gewebe über den JAK/STAT-Signalweg vermittelt:

• Bei Bindung von Prolactin an den Prolactinrezeptor der Epithelzellen des Mammagewebes wird der JAK/STAT-Weg aktiviert

• Aktiviertes STAT wandert in den Kern und bindet an den Promotor der Casein-Gene.

• Die Expression von Casein wird gesteigert

Die Erythropoietin (EPO)-Wirkung wird durch Bindung an den Erythropoietinrezeptor über verschiedene Signalwege vermittelt:

• Bei Bindung von EPO an den Tyrosinkinase-gekoppelten Rezeptor können der JAK/STAT-Signalweg, der PI3K-Weg oder der MAPK Weg aktiviert werden

• EPO ist essentiell für die Proliferation, Reifung und Halbwertszeit von Erythrozyten

• Es gibt Hinweise darauf, dass EPO auch ein Rolle im Entzündungsgeschehen und bei neuronalen Prozessen spielt

• Dysfunktionen der EPO-Signalwege können tumorfördernd wirken

Glykoprotein-Hormon (Zytokin-Familie):

• Hauptsyntheseort: Niere (ca.90% bei Erwachsenen)

• Polypeptid aus 165 AS

• ca. 40 % Kohlenhydratanteil

• 1x O- und 3x N-Glykosylierungsstellen

• Der Kohlenhydratanteil sichert die Stabilität des Hormons.

• Steuert die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen

• HIF-induzierte Expression von EPO bei Sauerstoffmangel

• EPO bindet an den EPO-Rezeptor

• JAK und STAT werden aktiviert

• STAT wandert in den Zellkern

• STAT bindet an spezifische Hormon response-elements

• STAT aktiviert die Transkription proliferations-fördernder Proteine (Myc, Bcl-xl u.a.)

1. Renale interstitielle peritubuläre Zellen detektieren einen geringen Sauerstoffgehalt im Blut

2. Ausschüttung von Erythropoietin in den Blutkreislauf

3. EPO stimuliert Proliferation und Differenzierung von erythroiden Vorläuferzellen in Retikulozyten und hemmt Apoptose

4. Die Retikulozyten Anzahl im Blut steigt

5. Die Retikulozyten differenzieren zu Erythrozyten

6. Die Sauerstoffversorgung der Gewebe steigt

Die Leptin-Wirkung wird durch Bindung an den Leptin Rezeptoren bzw. Obesity-Rezeptoren über verschiedene Signalwege vermittelt:

• Bei Bindung von Leptin an den Obesity-Rezeptor können der JAK/STAT-Signalweg, der PI3K-Weg oder der MAPK-Weg aktiviert werden

• Leptin wird vom Fettgewebe ausgeschüttet und siegelt den Fettanteil des Körpers wieder

• Leptin wirkt auf die Expression Appetit-regulierender Neuropeptide

• Proteo-Hormon (Adipokin = vom Fettgewebe ausgeschüttetes Hormon)

• Wird vornehmlich im Fettgewebe exprimiert

• Die Leptin-Konzentration ist direkt proportional zum Fettanteil des Körpers

• Steuerung des Hunger- und Sättigungsgefühls

• Wenn das Fettgewebe an Masse zunimmt, hemmt ausgeschüttetes Leptin die Nahrungsaufnahme und die Fettsynthese und regt Oxidation von Fettsäuren an

• Nimmt die Masse an Fettgewebe ab, begünstigt eine verringerte Leptinproduktion eine erhöhte Nahrungsaufnahme und eine reduzierte Fettsäureoxidation

• Das Signal wird über anorexigene Hormonemund orexigene Hormone im ZNS weitergegeben

• Leptin steuert das Körpergewicht durch Hemmung des Appetits und Erhöhung des Energieumsatzes des Körpers

Steuerung des Hunger- und Sättigungsgefühls:

• Leptin wirkt über die Blut-Hirn Schranke hinweg und bindet an Leptin-Rezeptoren auf zwei verschiedenen Neuronentypen:

  • Appetit-stimmulierende Neurone (NPY) werden gehemmt

  • Appetit-zügelnde Neurone (POMC) werden stimuliert

• lösliche Guanylat-Cyclase, die durch NO aktiviert wird

• Rezeptor Guanylat-Cyclasen, die in der Membran verankert sind

• NO bindet an die Hämgruppe und aktiviertso die Guanylat-Cyclase

• führt zu einer Konformationsänderung

• dadurch füht GTP unter der Abspaltung von Pyrophosphat abgespalten und es entsteht cGMP

  • führt zur Relaxation der glatten Muskelzellen

Peptidhormon:

• Blutdruck senkend

• anti-proliferativ

• reduziert das Plasmavolumen

—> Wird bei erhöhtem Blutvolumen und dadurch bedingter Dehnung des Herzens von Zellen des Herzvorhofs freigesetzt

Wirkt über membranständige Guanylatcyclasen:

• Niere:

  gesteigerte Na+-Ausscheidung, dadurch Wasserausscheidung

• Glatte Gefäßmuskulatur:

  Entspannung, dadurch Gefäßerweiterung

ANP (atrial natriuretic peptide)

BNP (brain natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide)

CNP (C-type natriuretic peptide)

Urodilatin

• enthalten 22-32 AS

• werden von verschiedenen Genen kodiert

• enthalten einen Peptidring aus 17 AS (essentiell für die Hormonwirkung)

Hauptfunktionen:

• Gegenspieler des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

• Reduktion des Plasmavolumens

• Senkung des Blutdrucks

• verstärkte Natriurese

  (Hemmung der tubulären Na+ Rückresorption)

• Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (Dilatation der afferenten und Konstriktion der efferenten Gefäße)

• Hemmung der Aldosteronfreisetzung in der Nebennierenrinde

• Hemmung der Renin-Sekretion

• Vasodilatation (Hemmung der Endothelin-Freisetzung)

• antiproliferative, antihypertrophe und antimitogene Wirkung auf das kardiovaskuläre System