Regulatorische Toxikologie

• anthropogen:

  • Gewerbe-, Haushalts-, Industrieabfälle

  • Dünge- und Pflanzenschutzmittel

  • Schädlingsbekämpfungsmittel

  • Feueranlagen, Hütten, Kraftwerke, Industrie

• geogen:

  • radioaktive Emanationen

  • vulkanische Aktivität

  • Bodenerosion

  • “Wetter”

• biogen:

  • Gärungs- und Fäulnisprodukte (durch Algen, Bakterien, Pilze etc.)

  • Pflanzenbestandteile (Pollen etc.)

• Einzelnoxen (z.B. Benzol, Acrylamid, Uran)

• Dioxine, PCB

• Lösungsmittel

• Weichmacher (z.B. Bisphenol A, Phthalate)

• Metalle (z.B. Chrom VI, Blei, Quecksilber)

• Gasförmige Verbindungen (z.B. VOC)

• Schadstoffe/Zusatzstoffe/Inhaltsstoffe in Lebensmittel, Kosmetika, Bedarfsgegenständen

• Tabakrauch

• Physikalische Einwirkungen (z.B. ionisierende Strahlung, elektromagnetische Felder)

• Chemische Kampfstoffe

• Arzneistoffe (im weiteren Sinne)

• Sinnesvermittelte Umweltfaktoren (z.B. Gerüche, Lärm)

• lag vor 100 Jahren noch bei 0

• exponentieller Anstieg seit 1930

• seit dem nehmen Katastrophen und atopische Erkrankungen bei Kindern

• Dioxin-Anschlag auf den ukrainischen Präsidenten Juschtschenko

• Dioxine in Hühnereiern

• Giftgaskatastrophe (42 Tonnen Methylisocyanat) in Bophal, Indien

• Die Deepwater Horizon war eine Bohrplattform für die Erdölexploration im Golf von Mexiko: 16 Tonnen Schweröl verschmutzten die bretonisches Küste

• Explodierter Atomreaktor in Tschernobyl, Ukraine (200x mehr Strahlung als bei Hiroshima)

• Asthma

• Heuschnupfen

• Neurodermitis

Schutz von Mensch und Umwelt vor Schäden durch Umweltstoffe

Abschätzung und Bewertung von Gefahren und Risiken:

• inhärente Stoffeigenschaften?

• Stoffexposition?

• quantitative Risikocharakterisierung

Regulierung toxischer Stoffe:

• Herstellung, Verbreitung

• Umgang und Verwendung

• Eintrag in die Umwelt

• Grenzwerte

• Industrie: Herstellung der Chemikalien, Profit, Vorgaben einhalten

• Behörden: Durchführung des Prozess der Bewertung, toxikologische Grenzwerte ableiten und deren Einhaltung

• Politik: Gesellschaftliches Bedürfnis, Schutzmaßnahmen, Risiko der Bevölkerung, auf was verzichtet werden kann

• NGOs (non-governmental organization): Frühwarner, Anstoß für einen regulatorischen Prozess

• Universitäten: Wissenschaftliche Basis

• Chemikalienrecht

• Pflanzenschutzmittelrecht

• Biozidrecht

• Kosmetikarecht

• Lebensmittelhygienerecht

• Arzneimittelrecht

• Gefahr

• Risiko

• Restrisiko, Typ 1

• Restrisiko, Typ 2

• Sachstand: Konkrete Anhaltspunkte für Gefährdung

• Rechtsfolgen: Zwingender Handlungsbedarf, Polizeirecht

• Gefahr ist denkbar aber ungewiss

• Schadenshöhe x Eintrittswahrscheinlichkeit

• Sachstand: Unklare Datenlage, weitere Untersuchung notwendig

• Rechtsfolgen: Versorgeprinzip, Verhältnismäßigkeitsprinzip, kein unmittelbarer Handlungsbedarf

• bestimmbar

• Sachstand: Risiko ist bekannt, quantifizierbar und gering

• Rechtsfolgen: Limitierung des vertretbaren Risikos (z.B. durch Grenzwerte)

• nicht bestimmbar

• Sachstand: Risiko wird vermutet, aber ist derzeit nicht bestimmbar

• Rechtsfolgen: De facto ohne Rechtsfolgen

Das Risiko ist die Wahrscheinlichkeit oder der Grad der Besorgnis, dass eine definierte Exposition gegenüber einem Stoff eine nachteilige Wirkung auf die betreffende Art oder die Umwelt haben wird.

= Die Wahrscheinlichkeit, mit der in einer schadstoffexponierten Population eine Gesundheitsbeeinträchtigung (adverser Effekt) auftritt

Eine unerwünschte Wirkung ist definiert als jede behandlungsbedingte Reaktion

• die zu einer Veränderung der Morphologie, Physiologie, Wachstum, Entwicklung oder Lebensspanne eines Organsimus führt (+ Reproduktion)

• zu einer Beeinträchtigung der Fähigkeit zur Kompensation von zusätzlichen Stress zu kompensieren

• oder zu einer Erhöhung der Anfälligkeit für andere Umwelteinflüsse (z.B. Absorption mit Schwermetall an den Pollen —> stärkere allergische Reaktion)

1. Beschreibung toxischer Stoffeigenschaften

2. Dosis-Wirkungs-Beziehung

3. Expositionsabschätzung

4. Charakterisierung und Quantifizierung des Risikos

Identifizierung und Charakterisierung der schädlichen Wirkungen eines Stoffes oder Stoffgemisches

• Inhärente Toxizität = Gefahrenpotenzial (harzard)

• Qualitative Beschreibung der schädlichen Wirkungen, die von einem Stoff ausgehen

• Ziel: Stoffe klassifizieren und kennzeichnen (EU-Richtlinie 67/548 bzw. 1272/2008)

  • Einstufung, Verpackung, Kennzeichnung

  • R-Sätze (Gesundheitsgefahren)

  • S-Sätze (Sicherheitsratschläge)

  • GHS (Globally Harmonized System) seit 2008

• Humane Studien

• In silico Tests (Computer)

• Tierversuche

• In vitro Tests

• Letalität: Akute Toxizität, 1 Dosis, LD50, aktue Intoxikation

• Organtoxizität: Chronische Toxizität, täglich 1 Dosis,

  • subaktut: Dosisfindung, Zielorgan

  • subchronisch, chronisch: Wirkweise, NOAEL

• Vergleichbarkeit der toxischen Potenz verschiedener Stoffe möglich

• erhebliche Speziesunterschiede

• nur ein Parameter, der keinen Rückschluss auf Wirkmechanismus gibt

• wenig aussagekräftig (hohe Konzentration)

• Reproduktionstoxizität

• Genotoxizität

• Kanzerogenität

• Reizwirkung

3.4 Sensibilisierung der Atemwege/Haut

3.5 Keimzellmutagenität (M)

3.6 Karzinogenität (K)

3.7 Reproduktionstoxizität (R)

3.8 Spezifische Zielorgan-Toxizität

Welche schädlichen Wirkungen treten bei welcher Dosis und Exposition auf?

1. Zur Bestimmung des Gefahrenpotenziales einer Substanz durch Vergleich der toxikologischen Potenz (Klassifizierung, Kennzeichnung etc.) akute Toxizität

2. Zur quantitativen Ermittlung des toxikologischen Risikos eines Stoffes zusammen mit Kenntnissen über die Exposition (“Die Dosis macht das Gift”)

• Reizung mit kompensatorischer Anpassung

• subletale Störung

• Apoptose

• Nekrose

Welche Expositionspfade gibt es? Höhe und Dauer der Exposition beim Menschen?

• Umweltmonitoring: Schadstoffe in der Umwelt —> äußere Exposition, äußere Belastung

• Human-Biomonitoring:

  • Belastungsmonitoring: Schadstoffe im menschlichen Organismus —> innere Exposition, innere Belastung

  • Effektmonitoring: Abweichung biologischer Messgrößen von der Norm —> Beanspruchung

Äußere Exposition, äußere Belastung —> individuelle Faktoren —> innere Exposition, innere Belastung —> individuelle Faktoren —> Beanspruchung

• Umweltmedien (Wasser, Boden, Luft): Landeslabor, Badewasseruntersuchungstellen

• Lebensmittel: Trinkwasseruntersuchungsstellen

• Bedarfsgegenständen und sonstige Materialien (z.B. Hausstaub, Waschmittel, Spielzeug, Klamotten, Möbel): LAsD

• Untersuchungsmaterial:

  • Eigenschaften des untersuchten Stoffes sind zu beachten (z.B. Löslichkeit, Kinetik)

  • Blut, Urin, Muttermilch

  • Haar (Metalle, jedoch diagnostischer Wert sehr gering)

• Bezieht ein:

  • alle Aufnahmequellen (inhalativ, oral, dermal)

  • Aufnahmemenge

  • Metabolismus

  • Ausscheidung

Human-Biomonitoring ist gesundheitsrelevanter als Umweltmonitoring!

Welcher Risiko/welche Schäden sind bei einer definierten Population bei einer bestimmten Exposition zu erwarten?

Luft, Wasser, Boden, Sonne —> Resorption, Distribution —> Belastung vom Menschen —> Anwesenheit eines (Schad-)Stoffes in einzelnen Organen —> gesundheitsschädlich?

• Stoffe mit Wirkungsschwelle -> ADI-Konzept (nicht-kanzerogene Stoffe)

• Stoffe ohne Wirkungsschwelle -> Unit Risk-Konzept (kanzerogene Stoffe)

• ADI = acceptable daily intake

• = NOAEL/Sicherheitsfaktor

• ADI v.a. für Nahrungsmittelzusatzstoffe und Lebensmittelkontaminanten

• für Stoffe mit Wirkungsschwelle (Konzentrationsgift)

• Ausgangspunkt ist NOAEL oder LOAEL

• wird durch (Un-)Sicherheits- und Extrapolationsfaktoren dividiert

• ergibt Schwellenwert für den Menschen, bei dem gesundheitliche Schädigungen nicht erwartet werden (= zulässige Höchstaufnahmemenge lebenslang)

• Konvention! (nicht strikt toxikologisch begründet)

No Observed Adverse Effect Level

Low Observed Adverse Effect Level

NOAEL / Sicherheitsfaktor (mg/kg Körpergewicht und Tag)

• Extrapolation von LOAEL und NOAEL

• Extrapolation von einer Testspezies auf den Menschen (Toxikokinetik unterschiedlich)

• Extrapolation der Expositionsroute und des Expositionsrhythmus

Korrelation des kalorischen Grundumsatzes mit Toxikokinetik und -dynamik

• Alter, Krankheit, Geschlecht

• Spezifische Konstitution (z.B. Gewicht, Fettanteil) und Situation (z.B. Gravidität)

• Genetische Polymorphismen (z.B. fremdstoffmetabolisierende Enzyme)

  • erhebliche Unsicherheit (v.a. zwischen verschiedenen Schutzzielgruppen Faktor 10 vermutlich nicht ausreichend)

Für die Risikoabschätzung sind valide Humandaten tierexperimentellen Daten immer vorzuziehen!

Dosis in mg/kg/Tag

Ratte: 4000

Hamster: 350

Hund: 100

Maus: 31

Affe: 10

Mensch: 1

Sehr unterschiedliche Faktoren aufgrund von Konventionen

Ergebnisse aus Kanzerogenitätsstudien an der Ratte für Dioxine als nicht-genotoxische Kanzerogene auf den Menschen

WHO-Interventionswert: 10 pg Toxizitätsäquivalent/kg/d

Kanada: 10

Niederlande: 4

Deutschland: 1

USA: 0,03

-> unterschiedliche Extrapolationsfaktoren wurden angewandt

• für Stoffe ohne Wirkungsschwelle (= Summationsgifte)

• geschätztes zusätzliches lebenslanges Krebsrisiko für eine Person, die lebenslang (70 Jahre) einer Einheitskonzentration (“unit”) ausgesetzt ist (z.B. 1 Mikrogramm Schadstoff/Kubikmeter Luft)

• akzeptables Risiko (US-EPA, WHO): 1:10.000 bis 1:1.000.000 (entspricht “praktisch sicherer Dosis” (engl. virtually safe dose (VSD)))

• theoretisch keine Schwellenwerte ableitbar

• Kanzerogenitätsversuche an Nagern decken nur kleinen Dosisbereich ab (meist mehrere Größenordnungen über der menschlichen Exposition)

• Extrapolation in den Niedrigdosis-Bereich bei ungwisser Dosis-Wirkungs-Beziehung beruht auf mathematisch-statistischen Modellen und nicht experimentellen Daten

• “margin of safety”

• für Stoffe mit Wirkungsschwelle

• NOAEL/Exposition = MOS

• “margin of exposure”

• für Stoffe ohne Wirkungsschwelle

• T-25 = Dosis, die bei 25 % der Tiere Tumore erzeugt

• z.B. T-25/Exposition = MOE

Berücksichtigt werden müssen:

• Qualität der Daten und Konstanz der Studienergebnisse

• Art der Effekte und Steilheit der Dosis-Wirkungs-Beziehung

• Speziesunterschiede (Toxikokinetik und -dynamik)

• Variabilität innerhalb der menschlichen Population

• speziell gefährdete/empfindliche Personengruppen

-> Vergleich ADI-Konzept (Unsicherheiten bereits enthalten)

Die regulatorische Toxikologie befasst sich im Wesentlichen mit der Prognose gesundheitlicher Wirkungen von Umweltstoffen und der Entscheidungsfindung auf Basis eingeschränkter Daten

Unsicherheiten müssen zur Bezeichnung der Verlässlichkeit einer Risikoabschätzung transparent dargestellt werden -> bedeutende Information für das Risikomanagement

a) Kein Anlass zur Besorgnis (NOAEL und Expositionshöhe liegen weit auseinander)

b) Daten reichen für Risikobewertung nicht aus und müssen komplettiert werden

c) Anlass zur Besorgnis -> Risikomanagement und Sicherheitsfaktoren-Konzept

Beurteilung der Daten:

• Charakterisierung toxischer Effekte

• Identifizierung möglicher Quellen

• Ermittlung der Dosis-Wirkungs-Beziehung

• Quantifizierung des Gesundheitsrisikos

Toxikologe, Arzt, Epidemiologe, Jurist, Soziloge, Politiker -> Nutzen-Risiko-Abwägung -> Grenzwerte

Die Festlegung eines Grenzwertes hängt vom maßgebenden Schutzziel ab

1. Gesundheit

2. Wohlergehen

3. Technik

4. Wirtschaft

5. Umwelt

6. Ästhetik

7. Kultur

Schadenseintrittswahrscheinlichkeit w

Grenzwerte sind in gesetzen und Verordnungen politisch festgelegte Höchstkonzentrationen für die betrachteten Stoffe

Grenzwerte entstehen durch wissenschaftliche Risiko-Abschätzung und soziale Kompromisse bezüglich Vertretbarkeit von Risiken, d.h. Grenzwerte schließen nicht jedes denkbare Risiko aus!

• Rechtssicherheit

• Überwachbarkeit

• Kein Anreiz zu weitgehender Minderung von Belastung

Die Gesamtwirkungen eines Schadstoffgemisches kann nur sehr unsicher aus der Wirkung einzelner Faktoren abgeleitet werden!