11.1 Energiestoffwechsel I

• reguliert über Insulin und Glucagon

• Nahrungsüberschuss: Energiespeicher bilden

  —> Lipide und Glucose felangen aus dem Darm in den Blutkreislauf

  —> Leber: füllt Glycogenspeicher mit Glucose, wandekt die Lipide zu Triglyceriden um, die dann ins Fetgewebe eingespeist werden

  —> Gehirn: verwertet die Glucose und gibt CO2 ab

  —> Muskeln: füllt Glycogenspeicher auf unf gibt CO2 ab

• Hunger: Energiespeicher verwerten

  —> Leber: Setzt Glucose aus dem Glycogenspeicher frei und nutzt AS zur Glucoseproduktion, welche dann vom Gehirn verbraucht werden kann

  —> Fettgewebe: setzt Triglyceride frei die von der Leber zu Ketonkörpern umgewandelt werden

  —> Muskeln: Ketonkörper und Fettsäuren werden als Energieform verwendet und es entsteht CO2 Aminosäuren aus den Proteinspeichern werden freigesetzt für die Leber

• Peptid aus 29 AS

• Proglucagon wird je nach gewebe durch die Pscks (Prohormon-Convertasen) zu verschiedneen Peptidhormonen gespalten

• Psck2 produziert Glucagon

• Psck1/3 produziert GLP-1

• 𝛼-Zellen des Pankreas

• wird reguliert über das Glucoselevel und dem Nervensystem reguliert

  —> auch über ß-Zellen

  —> wenig Glucose, viel Glucagon

• Glucagon verstärkt sich selber (Glucagonrezeptor (GPCR))

  —> bei wenig Glucose wird der cAMP Weg in den 𝛼-Zellen aktiviert und die PKA sorgt für die Glucagonfreisetzung

• Bei hoher Glucosekonzentration wird die Glucagonsekretion durch Somatostatin und Insilin inhibiert

  —> ein G-Protein inhibiert die Adenylatcyclase (Somatostatin)

  —> PDE3B verringert die cAMP Konzentration (Insulin)

• Aktivierung der Adenylatcyclase, Aktivierung der Triglyceridlipase (Lipolyse)

  —> Freisetzung der freien Fettsäuren

• Aktivierung der Adenylatcyclase

  —> Stimmulierung der Glycogenabbaus und Freisetzung von Glucose = Gluconeogenese (a)

  —> Hemmung der Glycogensynthese (b)

a)

b) GSK3 inhibiert die Glucogensynthase

• Citratzyklus

• Gluconeogenese

• bei Hunger und bei Fettfütterung

• Ketonkörper dienen als Energielieferanten

  —> Durch Aktivierung der Glykoneogenese durch Glucagon wird Oxalacetat verbraucht und steht deshalb nicht als Akzeptor für Acetyl-CoA zur Verfügung

Der Blutzuckerspiegel muss auf Werte unter 4,4 mM Glukose sinken

Fett-reiche Ernährung

• β-Hyroxybutyrat und Acetoacetat oder die Säureform dieser Substanzen bezeichnet man als Ketonkörper

Adrenalin erhöht den Blutzuckerspiegel über den Adenylatcyclase/cAMP-Weg

• besteht aus zwei Ketten, die über Disulfidbrücken verbunden sind

• Insulineinheit:

  —> International übereinstimmende Beschreibung der Wirkung des Insulins

  —> Eine internationale Einheit (I. E.) entspricht der Wirkung eines Standardpräparates von 0,0455 mg Insulin

Der Blutzuckerspiegel muss auf Werte über 5,6 mM Glukose steigen

• ß-Zellen

  —> wird in ß-Zellen synthetisiert und in Vesikeln gespeichert

  —> Dosisabhängige Insulin-Freisetzung

1. Translokation und Abspaltung des Signalpeptids

   —> Prä-Proinsulin —> Proinsulin

2. Proteinfaltung

3. Transport in den Golgi Apparat

4. Bildung sekretorischer Vesikel

5. Abspaltung des C-Peptids mit Carboxypeptidase E

   —> Proinsulin —> Insulin

6. Sekretion von Insulin und C-Peptid

   —> C-Peptid Nachweis zur Beurteilung der körpereigenen Restsekretion bei Diabetikern: C-Peptid und Insulin liegen in den Vesikeln im äquimolaren Verhältnis vor

• Protein-reiche Ernährung

• Kohlenhydrat-reiche Ernährung

• über den Glucosespiegel

  1. Glucose wird über den GluT-2 Transporter in die Zelle transportiert

  2. beim Glucoseabbau entsteht ATP, welches die ATP abhängigen K+-Kanäle Blockiert

     —> abbau über die Glucokinase, welche erst ab einem bestimmten Schwellenwert Glucose abbaut = nur bei hoher Glucose Konzentration!

  3. Depolarisation: spannungsabhängige Ca2+ Kanäle öffenen sich und Ca2+ strömt ein

  4. Vesikel mit Insulin werden augeschüttet

• auch über gastrointestinale Hormone reguliert, die die Insulinausschüttung stimmulieren

• besteht aus dem GLUT2-Transporter und der Glucokinase

• stellt durch den Km-Wert beider Proteine gegenüber Glukose sicher, dass Glukose erst an einem Blutzuckerwert von ca. 5,5 mM aufgenommen und in Glukose-6-Phosphat umgewandelt wird.

• durch Aminosäuren

• Bei geringen Glycosekonzentrationen erfolgt die Membran-Depolarisation ohne Schließung des K+-Kanals

• Depolarisation durch positiv geladenen Aminosäuren oder Symport von AS und Na+

• Speicherung in ß-Zellen

• Innerhalb der Beta-Zelle wird Proinsulin in aktive Insulinmoleküle und C-Peptide gespalten. Diese befinden sich in Vesikeln

• Zink-Transporter ZnT-8 transportiert Zinkionen (Zn²⁺) in die Vesikel

  —> Zink spielt eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung des Insulins

  —> Insulin liegt in einem Vesikel vor und bildet mit Zink ein Insulin/Zn2+ Hexamer

• Die Vesikel fusionieren mit der Zellmembran der Beta-Zelle, und das Insulin wird zusammen mit Zink und C-Peptiden in den Blutkreislauf freigesetzt

• Map-Kinase Weg

• PI3K Weg

• Über den PI3K-Weg und die PKB (Akt) wird die GSK3 phosphoryliert und so gehemmt und dadurch kann die Glykogensynthase nicht mehr phosphoryliert werden und liegt dann vornehmlich in der dephosphorylierten aktiven Form vor

1. Insulin bindet an den GLUT4 Transporter und öfffnet diesen (Glucose-Kanal)

2. Glucose gelangt in die Adipozyten und wird zu Glycerin umgewandelt

3. Insulin stimuliert die Lipoproteinlipase (LPL), die Triacylglycerine aus Chylomikronen und VLDL in Fettsäuren und Glycerin spaltet.

4. Die resultierenden Fettsäuren werden dann in die Zelle aufgenommen

5. Fettsäuren gelangen über den Fettsäuretransporter FATP in die Zelle

6. In der Zelle werden Fettsäuren zu Acyl-CoA aktiviert

7. Glycerin-3-Phosphat und Acyl-CoA werden zu Triacylglycerinen zusammengefügt, die als Speicherform von Fetten dienen

1. Insulinbindung:

   —> Insulinrezeptor bindet an Insulin

   —> carboxyterminalen Tyr-Reste werden autophosphoryliert

2. Phosphorylierung von IRS-1:

   —> Insulinrezeptor phosphoryliert die Tyr-Reste von IRS-1.

3. Aktivierung von Ras:

   —> SH2-Domäne von Grb2 bindet an phosphorylierte Tyr-Reste von IRS-1

   —> Sos bindet an Grb2, dann an Ras und veranlasst so die Freisetzung von GDP und die Bindung von GTP an Ras

4. Aktivierung von Raf-1:

   —> aktivierte Ras bindet an Raf-1 und aktiviert es.

5. Phosphorylierung von MEK und MAPK:

   —> Raf-1 phosphoryliert 2 Serinreste von MEK und aktiviert es

   —> MEK phosphoryliert einen Threonin- und einen Tyrosinrest von MAPK und aktiviert es damit

6. MAPK wandert in den Zellkern:

   —> MAPK wandert in den Zellkern und aktiviert dort durch Phosphorylierung Transkriptionsfaktoren wie Elk-1

7. Aktivierung der Genexpression:

   —> phosphorylierte Faktor Elk-1 assoziiert mit SRF, um die Transkription und Translation einer Reihe von Genen anzuregen, die für die Zellteilung benötigt werden

Beides wird gefördert