Block 3.2.3 - Metabolisierung_Phase II, Eliminierung

Enzymatische Konjugationen von z.B. Alkoholen, Aminen, Phenolen, Sulfonamiden → elektronenreiche Heteroatome (O, N, S) mit:

• Aktivierter Glucoronsäure (UDP)

—> Aktivierung des Zuckermoleküls durch UDP, was dann wieder abgespalten wird und dann kann das Phase-I-Metabolit angehängt werden

—> Dann wird ein Ester oder Ether erzeugt

• Kopplung (“Konjugation") des Pharmakonmoleküls bzw. eines bereits durch eine Phase-I-Reaktion entstandenen Metaboliten mit einer körpereigenen Substanz:

  • Aktivierte Glucuronsäure → Glucuronidierung

  • Aktivierte Schwefelsäure → Sulfatierung / Sulfonierung

  • Aktivierter Essigsäure → Acetylierung

  • Aminosäuren

  • Glutathion (Schutzmolekül)

Enzymatische Konjugationen von z.B. aromatischen Aminen, Phenolen, Sulfonamiden mit:

• Aktivierter Schwefelsäure (3`-Phospho adenosin-5`-phospho-sulfat -PAPS)

—> gute wasserlöslichkeit —> einfachere Entsorgung möglich!

Enzymatische Konjugationen von z.B. Methadon, Nicotinamid, Noradrenalin mit

• S-Adenosylmethionin (SAM): N-Methylierung

• Biotransformationen laufen im Organismus unabhängig davon ab, ob die gebildeten Metaboliten wirksam oder unwirksam, schädlich oder unschädlich für den Organismus sind

• kann zu einer Wirkungsabschwächung bzw. vollständigen Inaktivierung (Entgiftung) oder (seltener) -zu einer Bioaktivierung und, wenn der aktive Metabolit toxischer ist als die Ausgangssubstanz, zu einer Giftung führen

Neugeborenen und Kindern

• Beim Neugeborenen ist die Ausstattung mit einigen Enzymen, die an der Biotransformation beteiligt sind, noch unzureichend

• im Alter von 1-8 Jahren ist die Biotransformationsrate im Vergleich mit Erwachsenen erhöht

  —> Kindern größere Verhältnis von Lebergewicht zu Körpergewicht beteiligt ist

geriatrischen Patienten:

• Bei älteren Menschen führt der geringere Leberblutfluss (bedingt durch das abnehmende Herzzeitvolumen) zu einer Abnahme der Biotransformation sowie Abnahme der Clearance

  —> Keine oder nur sehr geringe therapeutische Relevanz

• Toxische Metabolite treten insbesondere dann auf, wenn infolge von (zu) hohen Dosen die Kapazität der Biotransformationsreaktionen, die in der Regel zu untoxischen Abbauprodukten führen (Glucuronidierung, Sulfatierung), nicht mehr ausreicht (s. z.B. Paracetamol Intoxikation)

• Substanzen, die selbst biologisch weitgehend inaktiv sind, die aber im Organismus -enzymatisch oder nichtenzymatisch -in eine aktive Form umgewandelt werden

• kurzer Wirkdauer

• ungenügender Verteilung in Zielorganen

• mangelhafter Wirkungsselektivität oder

• hoher Toxizität.

• Ausscheidung eines Arzneistoffs bzw. seiner Metaboliten führt zur Abnahme der Wirkstoffkonzentration im Körper

• in Abhängigkeit von den physikalisch-chemischen Eigenschaften (Molekulargewicht, pKa-Wert, Löslichkeit, Dampfdruck) der auszuscheidenden Substanz erfolgt die Elimination:

  • renal (mit dem Urin)

  • biliär und intestinal (mit den Fäzes)

  • pulmonal (mit der Ausatmungsluft)

wichtigsten Ausscheidungsorgane sind die Nieren

• Schnelligkeit und Ausmaß der renalen Ausscheidung werden bestimmt von der

  • glomerulärenFiltration

  • tubulären Rückresorption

  • tubulären Sekretio

• Regelung des Flüssigkeits-und Elektrolythaushalts

• Regelung des Blutdrucks

• Regelung des Säure-und Basenhaushalts

• Regelung der Bildung roter Blutkörperchen (Erythrozyten)

• Regelung des Knochenstoffwechsels

• Entgiftung des Körpers

• Ausscheidung von Stoffwechselendprodukten (harnpflichtigen Substanzen), v.a. aus dem Eiweißstoffwechsel

• Entgiftungsfunktion

• Ausscheidung von Fremdsubstanzen, z.B. Medikamente, Giftstoffe, nachdem sie in der Leber in eine hydrophile Form umgebaut wurden

• Regulation der Elektrolytkonzentrationen

• Regulierung des Säure-Basen-Gleichgewichts

• Konstanthaltung von Wassergehalt und des osmotischem Druck

• Pufferung zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes erfolgt in der Niere über Aufnahme / Abgabe von H+-Ionen

• Bildung der Hormone Renin und Erythropoetin

• Umwandlung von Vitamin-D-Hormon

Erfolgt in drei Schritten:

• Glomeruläre Filtration

• Tubuläre Rückresorption

• Tubuläre Sekretion

Harnbereitung –Glomeruläre Filtration

• Produktion des Glomerulumfiltrats erfolgt im Nierenkörperchen

• Aus dem durch die Glomerulumschlingen fließenden Blut tropft ein wässriges Filtrat (bestehend aus Wasser, Salzen und Glucose) ab

  • Glomerulumfiltrat —> Primärharn

• In 24 Stunden durchfließen ca. 1500 l Blut die Nieren. Daraus bilden sich ca180l Primärharn

• Kapillarwand = Filtrationsbarriere

  • Glomeruläre Basalmembran Durchlässig für Moleküle < 200 kDa

  • Podozyten Zellzwischenräume ca. 25 mm

  • Schlitzdiaphragma Verkleinert die Porengröße auf 5 nm und ist durchlässig für Moleküle < 70 kDa

• Pro Minute gelangen 125 ml Primärharn in die Nierenkanälchen

• Körper darf aber nicht so viele Nährstoffe und Wasser verlieren

• So verbleibt nur 1ml in den Tubuli, die restlichen 124 ml werden zurückresorbiert ins Blut

• Konzentrierung des Glomerulumfiltrats

  —> Endharn/Sekundärharn (1,5 l pro Tag)

• Der größte Teil der Rückresorption erfolgt im proximalen Tubulussystem

• Rückresorption der gelösten Stoffe ins Blut über aktiven Transport für den Energie (ATP) benötigt wird

  • (Nährstoffe und Elektrolyte)

• passiven Transport, d.h. Diffusion, für die keine Energie benötigt wird

  • Chlorid, Bicarbonat, Natrium-, Kalzium-, Kalium-Ionen, Aminosäuren und Glucose, Wasserrückresorption in der Henle-Schleife

• Abgabe von Stoffen aus dem Blut in den Primärharn, um körperfremde Stoffe (z.B. Medikamente, Farbstoffe, Gifte) und körpereigene Abbauprodukte (z.B. Harnsäure) auszuschleusen

• Pharmaka werden hier aktiv transportiert

• Sammelrohre: Gewundener Teil des distalen Tubulus geht in ein Sammelrohr über

• Sammelrohre sind Ableitungsrohre für den Sekundärharn

• Hier wird dem Urin noch Wasser entzogen

• Urin erreicht das Nierenbecken

• Für die glomeruläre Filtration sind die Löslichkeitseigenschaften der Pharmaka ohne Einfluss

• Lipidlösliche Substanzen werden ebenso gut filtriert wie wasserlösliche

• Da Proteine das glomeruläre Filter nicht passieren können, werden an Eiweiß gebundene Wirkstoffe nicht filtriert

• Haben unterschiedliche pH-Werte einen Einfluss:

  • geladene Teilchen werden nicht resorbiert

• Kapillare im Glulerulus hält Blutzellen, und die meisten Proteine zurück

  • lässt nur Wasser in den Urin durch

• Kapillaren im erkrankten Glumerulus lassen Proteine und Blutzellen auch in den Urin übertreten

• tubuläre Rückresorption erfolgt durch den Konzentrationsanstieg im Harn infolge der Rückresorption von Wasser in den Nierentubulus

• Passiver Diffusionsprozess für die meisten Arzneistoffe, der von den Löslichkeitseigenschaften des Pharmakons, seinem pKa-Wert und vom pH-Wert des Urins abhängt

• s.a. Intoxikation mit basischen Stoffen (z.B. Alkaloiden) bzw. sauren Stoffen

• Lipidlösliche Substanzen, die enteral gut resorbiert werden, durchdringen auch leicht das Tubulusepithel und werden stark rückresorbiert

• Hydrophile, enteral kaum resorbierbare Stoffe diffundieren dagegen schlecht transtubulär

• Schwache Basen (pKa6-12) werden bei Erniedrigung, Schwache Säuren (pKa3-7,5) bei Erhöhung des Urin-pH-Wertes stärker ausgeschieden (Überführung in die wasserlösliche Salzform)

Tubuläre Sekretion = Aktiver Prozess

• Durch ein in den Zellen der proximalen Tubuli lokalisiertes Transportsystem werden zahlreiche organische Säuren, z.B. Penicilline, entgegen dem Konzentrationsgefälle in den Urin abgegeben

• einzelnen Substanzen können sich gegenseitig in ihrem Transport kompetitiv hemmen

• Außer Säuren können auch organische Basen aktiv von den Tubuluszellen mittels eines Basencarriers sezerniert werden

• Ausscheidung konjugierter Substanzen z.B. mit Glucuronsäure − Beispiele:

  • Tetrazykline, Herzglykoside, Bilirubin, Thyroxin, Steroide, Morphin (glucuronidiert) •

• EnterohepatischerKreislauf:

  • Digitoxin, Indometacin, Oxazepam, Kontrazeptiva → mehrmals rückresorbiert → Dosisanpassung!

  • Möglichkeit der Rückresorption biliär sezernierter lipophiler Pharmaka bzw. deren hydrolysierter Konjugate im entero-hepatischen-Kreislauf!

• Exhalation von Gasen

  • Inhalations-Narkotika, reine Diffusion

• Elimination über die Haut: Schwitzen

• Placenta, Milchdrüsen

  • keine eigentlichen Ausscheidungsorgane, Substanzen diffundieren passiv (Intoxikation bei Säuglingen!)