Block 4 - Pharmakodynamische Phase

• Ausmaß der Wirkung eines Arzneimittels wird im Regelfall von seiner Konzentration am Wirkortbestimmt

• Die Konzentration am Wirkort ist einer einfachen Messung nicht zugänglich.

  Wir gehen daher davon aus, dass die (leicht messbare) Plasmakonzentration eines Pharmakons der Konzentration am Wirkort proportional ist

• Dies erlaubt, die Plasmakonzentration als Maß für die zu erwartenden therapeutische (oder toxische) Wirkung heranzuziehen

Pharmakokinetische Parameter werden aus

• Konzentrations-Zeit-Verläufen von Arzneistoffen –meist im Blut -gewonnen

• die Konzentration im Blut spiegelt die kinetischen Vorgänge im Organismus wieder

Wichtige Kenngrößen:

• AUC

• Cmax, tmax

• Eliminations-, Plasmahalbwertszeit (t/2)

• Bioverfügbarkeit

• Bioäquivalenz

• Verteilungsvolumen

• Erhaltungsdosis

• Zeit in der die Wirkstoffmenge im Körper (biologische HWZ) –und parallel dazu auch die Serumkonzentration (Plasma-HWZ) -um die Hälfte abnimmt

• Wichtige pharmakokinetische Größe:

  Arzneistoffe werden in kurz-, mittellang und langwirksame unterteilt

• Grundlage für Dosierungsberechnungen bei der wiederholten Gabe von Arzneistoffen, also bei jeder Langzeittherapie.

Meist ist für einen therapeutischen Erfolg die wiederholte Applikation eines Arzneimittels erforderlich

• Bei einer solchen Mehrfachgabe hängt es von

  • der Dosis (Beachtung: Therapeutische Breite)

  • dem Dosierungsintervall

  • der Eliminationshalbwertszeit ab

• welche Substanzmenge im Organismus erreicht wird

Dosierungsintervall = Zeit zwischen 2 Arzneimittelapplikationen

• Aus Gründen der sog. Patienten-Compliance

  Einhalten der ärztlichen Vorschriften durch den Patienten -ist eine einmalige Gabe pro Tag wünschenswert

• Bei Arzneistoffen mit geringer Halbwertszeit muss jedoch, sofern keine Retardform zur Verfügung steht, mehrmals täglich appliziert werden

• Bei wiederholten Dosen steigt die Plasmakonzentration weiter an

• gleichzeitig nimmt die pro Zeiteinheit eliminierte Substanzmenge zu bis die während des Dosierungsintervalls ausgeschiedene Menge der aus der vorangegangenen Dosis aufgenommenen Menge entspricht

• Nach etwa 4-5 Halbwertszeiten wird ein sog. Steadystate-Plasmaspiegel erreicht

Gründe:

• Verdrängung aus der Plasma-Eiweiß-Bindun

• Verhinderung der Metabolisierung

• Verhinderung der Elimination

• Dosierungsintervall zu klein gewählt

Was bewirkt eine Substanz im Organismus?

• Wirkmechanismus?

  • Rezeptoren, Agonisten, Antagonisten, Signaltransduktion

• „Was macht das AM mit meinem Körper?“

  • Dosis-Wirkungs-Beziehung, Struktur-Wirkungs-Beziehung

Aufgaben der Pharmakodynamik:

• Charakterisierung der Wirkung von Substanzen auf den Organismus

• Bewertung der Eignung von Substanzen zu therapeutischen Zwecken

• Aufdeckung des Wirkmechanismus von Substanzen im Hinblick auf die Entwicklung besserer Arzneistoffe

Pharmakodynamische Untersuchungen beschäftigen sich mit:

• Der Art der Wirkung (Wirkprofil, Wirkqualität, Struktur spezifischen und -unspezifischen Wirkungen)

• Dem Wirkungsmechanismus

• Dem Wirkort

• Der Wirkstärke (Potenz)

• Der Wirksamkeit (Effektivität)

Unspezifisch wirkende Arzneistoffe

• Reagieren nicht spezifisch mit eindeutig definierten biologischen Strukturen

• Wirken nur in relativ hohen Dosen bzw. Konzentrationen

• Trotz unterschiedlicher Struktur besitzen sie ähnliche Effekte

• Ihre Wirkung ist bei chemischer Abwandlung kaum verändert

• Nur wenige Arzneistoffe wirken unspezifisch: • Antacida, Osmolaxantien, Osmodiuretika, Aktivkohle

Spezifisch wirkende Arzneistoffe

• Wirken in niedrigen bzw. sehr niedrigen Konzentrationen (nano-bzw. mikromolar)!

• Effekt hängt streng von der chemischen Struktur bzw. Form, Größe und stereochemischen Anordnung des Moleküls ab, von der Lage funktioneller Gruppen und der Elektronenverteilung! (z.B. Enantiomere)

• Geringfügige Änderungen der chemischen Struktur können die pharmakologische Wirkung erheblich beeinflussen!

• Arzneistoffe mit gleichem Angriffsort besitzen häufig gemeinsame Strukturelemente, sog. Pharmakophore Gruppen in entsprechender räumlicher Anordnung!

der Mölekülteil im Pharmakon, der für die Wirkung verantwortlich ist

• Aufgrund stereochemischer Berechnungen werden viele Pharmakophoredefiniert

• Zentren von Pharmakophorensind H-Brücken Donatorenund-Akzeptoren, positive Ladungszentren, aromatische Strukturen

• Beispiel Abb. H2-Rezeptor-Agonisten

  • Histamin (magenta), Ipromidin(gelb), Amthamin(grün

Wirkungsmechanismen

• Interaktion mit (membranständigen) Rezeptoren im Sinne einer Rezeptorstimulation oder –blockade (small molecules)

• Öffnen oder Blockieren von spannungsabhängigen oder Liganden-gesteuerten Ionenkanälen (small molecules)

• Regulation der Gentranskription durch Bindung an intrazelluläre Rezeptoren (small molecules)

• Beeinflussung von transmembranären und intrazellulären Transportsystemen (Carrier, aktive Transporter)

• Hemmung oder Aktivierung von Enzymen

• Störung von Biosynthesen in Mikroorganismen

• Eingriffe in genregulierende Prozesse (Biomolecules, Macromolecules)

• Intrazelluläre oder membranständige Proteine, die nach Bindung eines Liganden (endogen, physiologisch, Neurotransmitter) an eine für diesen spezifische Bindungsstelle über eine Rezeptor-vermittelte Signaltransduktion (Rezeptor-Effektor-Kopplung) einen Effekt hervorrufen

  L + R → [LR] → → E

Dem Rezeptor kommt eine duale Funktion zu

• Signalerkennung durch Wechselwirkung mit dem Liganden und Bildung des Ligand-Rezeptor-Komplexes (Affinität) und

• Signalweiterleitung (Transduktion) und damit Auslösung eines Effekts (Intinsic Activity= Maß für die Wirkstärke, Zellfunktionen zu ändern)

Zahl pharmakologischer Rezeptoren ist wie die anderer körpereigener, funktionaler Moleküle begrenzt

• Ligandenbindung ist daher sättigbar

• Ligandenbindung ist stereoselektiv

• Ligandenbindung ist (im Gegensatz zu Enzymreaktionen) ohne chemische Veränderung des Liganden reversibel

  • erneute Bindung nicht, weil der Ligand entsorgt wird

Rezeptorsubtypen für

• Neurotransmitter

• Hormone

• Vitamine

• Wachstumsfaktoren etc.

wurden in ihrer Struktur zwar ähnliche, aber eindeutig unterscheidbare Rezeptoren mit unterschiedlicher Aminosäuresequenz nachgewiesen

Intrazelluläre Rezeptoren

Kommen im Zytoplasma und im Zellkern vor. Sie sind Rezeptoren von:

• Steroidhormonen (Glucocorticoiden, Sexualhormonen)

• Retinoiden

• Schilddrüsenhormonen

—> Können einfach durch die Zellmembran durchdiffundieren

Membranständige Rezeptoren

• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Interagieren mit einem Guanin-Nucleotide bindenden Kopplungsprotein (G-Protein)

Zu dieser Gruppe gehören zahlreiche, für die medikamentöse Therapie besonders wichtige Neurotransmitter-Rezeptoren, z. B.:

• Adrenerge Rezeptoren

• Dopamin-Rezeptoren

• GABA-Rezeptoren

• Histamin-Rezeptoren

• Opioid-Rezeptoren

• Nach Andocken des Liganden an den Rezeptor kommt es zu einer Konformationsänderung des Rezeptors und zu einer Aktivierung von G-Protein

• G-Protein kann − einen Ionenkanal direkt beeinflussen oder − durch Interaktion mit einem Enzym die Bildung eines Second Messenger induzieren oder hemmen und dadurch weitere Reaktionen auslösen

Durch G-Proteine beeinflussbare Enzyme sind die

• Adenylatcyclase, deren Stimulation die Bildung von cyclischem Adenosinmonophophat (cAMP) bewirkt

• PhospholipaseC, die die beiden secondmessenger IP3 (Inositoltriphosphat) und DAG (Diacylglycerol) bildet

  —> lösen dann Folgereaktionen wie − die Aktivierung von Proteinkinasen und damit die Phosphorylierung von Proteinen sowie die Freisetzung von Ca2+-Ionen aus

• sind für die Regulation zahlreicher zellulärer Funktionen von entscheidender Bedeutung

• In der Zellmembran kommen durch Proteine gebildete Ionenkanäle vor, die durch Konformationsänderungen der Kanalproteine geöffnet oder geschlossen werden können.

• durch ihrer unterschiedlichen Geometrie und Ladungsverteilung lassen sie -bei Öffnung -meist nur bestimmte Ionen hindurchtreten, für die sie weitgehend selektiv permeabel sind:

  —> Natrium-, Kalium-, Calcium-sowie Chlorid-Kanäle

Treibende Kraft für die jeweiligen Ionenbewegungen ist der Konzentrationsgradient zwischen Extra-und Intrazellularraum

Rezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität

• Besitzen extrazellulär eine Ligandenbindungsstelle

• Am zytosolischen Proteinteil eine Domäne mit der Eigenschaft einer Tyrosinkinase

  →Üben Funktion eines Rezeptors und eines Enzyms aus

Höhe des bei Freisetzung einer bestimmten Menge an Neurotransmitter übertragenen Signals ist nicht konstant:

• Nimmt bei anhaltender Rezeptorstimulation ab:

  Es kommt zur Desensibilisierung, d.h. zur Abnahme der Empfindlichkeit des Systems

• Gründe u.a.:

  • Erniedrigung der Anzahl aktiver Rezeptoren

  • Bildung inhibitorischer G-Proteine

  • Hemmung der PBS

• In gleicher Weise wie endogene, physiologische Liganden, können auch Arzneistoffe als exogene Liganden mit Rezeptoren interagieren.

• Voraussetzung für eine Arzneistoff-Rezeptor Wechselwirkung:

  —> Bildung eines Pharmakon-Rezeptor-Komplexes

  P + R <—> [PR] —>—> E

Ob und in welchem Ausmaß dieser Komplex gebildet wird, hängt von der Affinität des Arzneistoffs zum Rezeptor ab:

• Je höher die Affinität, desto größer ist die Tendenz des Pharmakons zur Bildung eines Komplexes mit dem Rezeptor

• Agonisten sind Arzneistoffe, die an den Rezeptor binden (Affinität) und ihn zu einem Effekt stimulieren (Intrinsic Activity) →Hohe Affinität + hohe „intrinsic activity”

• Antagonisten sind Arzneistoffe, die an den Rezeptor binden (Affinität) und den Rezeptor-vermittelten Effekt abschwächen oder ganz verhindern (keine bzw. verminderte Intrinsische Affinität)

• Die Fähigkeit eines Arzneistoffs, nach der Bildung des Komplexes mit einem Rezeptor eine Wirkung auszulösen wird intrinsic activity genannt

• Maß für die maximale Wirkung, die mit einem Arzneistoff im jeweiligen biologischen System zu erreichen ist.

Pharmakon-Rezeptor-Bindung

Alle Bindungsarten sind möglich:

• Ionenbindungen

• Wasserstoffbrückenbindungen

• Hydrophobe Bindungen (van-der-Waals-Kräfte)

  
  

  —> Fast immer sind verschiedene Bindungsarten beteiligt

Ein Agonist besitzt sowohl

• Affinität als auch

• Intrinsic activity

Die intrinsic activity wird dabei als relative intrinsic activity (i.a.) angegeben

Agonisten mit einer i.a. von 1 werden volle Agonisten, Wirkstoffe mit einer i.a. größer 0 und kleiner 1 partielle Agonisten

Agonist

• Substanz, die an einen Rezeptor bindet und eine Aktivierung des Rezeptorsystems auslöst. →Hohe Affinität + hohe „intrinsic activity”

Partieller Agonist (= Partieller Antagonist)

• Hohe Affinität + geringere „intrinsic activity“ als Agonist