2.1. ER - falsche Faltung UPR

zu viele Proteine falsch gefaltet

-> UPR Aktivierung (unfolded protein response)

UPR Ziel

• Faltungsfähigkeit des ER zu erhöhen

• falsch gefaltete Proteine zu korrigieren // oder abzubauen

3 Signalwege (IRE1, PERK, ATF6) arbeiten zusammen, um:

• Die Translation zu regulieren, um die Belastung des ER zu reduzieren

• Die Expression von Chaperonen und Qualitätskontroll-Proteinen zu fördern

• Proteine mit schwerwiegenden Fehlfaltungen abzubauen (über ERAD)

3 Wege der UPR - Reaktion auf ER-Stress

(unfolded protein response)

-> Sensorproteine (bei UPR)

-> um ER-Stress zu reduzieren

1. IRE1:

   • Transmembranprotein, Sensor für falsch gefaltete Proteine im ER-Lumen

   • -> wenn fehlgefaltete Proteine im ER erkannt werden, wird IRE1 aktiviert und dimerisiert

     
     

     -> Aktivierung führt zu einer Endonuklease-Aktivität, die mRNA spaltet und es wird dann Transkriptionsfaktor erzeugt

     => TF aktiviert Gene zur Unterstützung der Faltung (z.B. Chaperone) und zur Qualitätskontrolle von Proteinen im ER

2. PERK:

   • Transmembranprotein im ER

   • Aktivierung bei Ansammlung von falsch gefalteten Proteinen

   • -> phosphoryliert einen Translationsinitiationsfaktor, was die allgemeine Translation hemmt

   • => => reduziert die Menge an neuen Proteinen, die ins ER gelangen -> und entlastet das ER

   • zus. fördert Translation spezifischer mRNAs, die für Faltungshelfer und Stressantwort-Proteine kodieren (Chaperone/Apoptose-Regulation etc.)

     
     

3. ATF6:

   • Transmembranprotein im ER

   • -> Aktivierung durch seine proteolytische Spaltung*

     -> das aktive Fragment von ATF6 gelangt (~aggiert als Transkriptionnsfaktor) in den Zellkern und reguliert die Expression von Genen für Chaperone und (ERAD)**

(*Wenn sich Fehlfaltungen im ER anhäufen, werden Chaperone von ATF6 abgezogen, um falsch gefaltete Proteine zu binden.

-Dadurch wird ATF6 freigegeben

-Nach der Freisetzung ATF6vesikulärer Transport vom ER zur Golgi-Membran -> dort proteolytische Spaltung)

***

ERAD: IRE1 fördert die ER-associated degradation (ERAD), indem es die Expression von Genen reguliert, die für die Entsorgung fehlgefalteter Proteine im ER verantwortlich sind.

• Fehlgefaltete Proteine werden im ER erkannt,

• durch spezialisierte Proteine markiert

• und dann durch ein transmembranöses Komplex (wie der E3-Ubiquitin-Ligasen-Komplex) für den Abbau durch das Proteasom vorbereitet

  (Ubiquitinierungsprozess)

IRE1 - response

1. Erkennung:

   • falsch gefaltete Proteine im ER-Lumen binden an Chaperone -> wodurch IRE1 aktiviert wird

     (Dimerisierung und Phosphorylierung) -> aktiviert die Endoribonuklease-Aktivität von IRE1

2. Ribonuklease-Aktivität von IRE1:

   • IRE1 spaltet spezifische unreife prä-mRNA Moleküle und entfernt Introns

3. mRNA-Prozessierung:

   • Die gespleißte mRNA wird translatiert (Ribosomen im Zytosol), um ein genregulierendes Protein zu bilden

     (= Transkriptionsfaktor)

4. Genregulation:

   • Das genregulierende Protein (TF) aktiviert im Zellkern die Transkription von Genen für:

     • Chaperone

     • und andere Faltungshelfer

     • Proteine für die ERAD (ER-assoziierte Proteinabbauwege)

5. Produktion von Chaperonen:

   • Chaperone werden im ER produziert, um falsch gefaltete Proteine zu stabilisieren und korrekt zu falten