Altragen 2

1. Kokristalle: Mehrkomponentenkristalle, die aus einem neutralen Wirkstoff und einem (meist inertem und bei 20 °C festen) Zusatzstoff (Hilfsstoff, Koformer) bestehen. Durch die Änderungen der intermolekularen Wechselwirkungen in der Kristallstruktur ändern sich auch die Eigenschaften (z.B. Löslichkeit) des Feststoffs.

2. Polymorphie: Verschiedene Kristallstrukturen bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung der Kristallformen. Dieser Begriff darf nur angewendet werden, wenn verschiedene Kristallformen exakt gleiche chemische Zusammensetzung zeigen - heißt Solvate und Hydrate sind da ausgenommen.

3. Pseudopolymorphie: Kristallform, die zusätzlich noch Lösungsmittel enthält.

4. Solvate: Molekül und Lösungsmittel bilden zusammen einen Kristall

5. Hydrate: Molekül und Wasser bilden zusammen einen Kristallgitter

6. Nüchtern: Nüchtern bedeutet Einnahme auf leeren Magen, d.h. mindestens 8 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme; der Magen ist in diesem Zustand besonders sauer, was sich z. B. auf den Ionisierungsgrad und die chemische Stabilität von Arzneistoffen auswirkt

7. Zur Mahlzeit: Einnahme während oder kurz nach der Nahrungsaufnahme; der Mageninhalt wirkt als Puffer, der den pH-Wert anhebt (weniger sauer); kann sowohl die Löslichkeit als auch die Resorptionsrate beeinflussen; auch die Verweildauer im Magen verlängert sich, was für bestimmte Wirkstoffe günstig oder ungünstig sein kann

8. Physiologische Verfügbarkeit: Bioverfügbarkeit, die in Bezug auf Ausmaß u. Geschwindigkeit der Resorption ein Optimum darstellt. Sie ist abhängig von den Gegebenheiten am Resorptionsort (z.B. pH-Wert im Magen).

9. Pharmazeutische Verfügbarkeit: Jener Anteil der Arzneistoffdosis, der aus einer Arzneiform am Applikationsort freigesetzt wird und für die Absorption verfügbar ist.

10. Pharmazeutische Äquivalenz: Zwei Arzneimittel sind pharmazeutisch äquivalent, wenn sie die gleiche Menge der gleichen aktiven Substanz(en), in gleicher Qualität in der gleichen Darreichungsform enthalten, die auf die gleiche Weise verabreicht wird.

11. Delayed Release: Zeitversetzte Freisetzung des Wirkstoffs

12.Repeat Action Release: in bestimmten Zeitintervallen mehrere Dosen nacheinander schnell freigesetzt

13.Solubilisierung: Verbesserung der Sättigungslöslichkeit eines unlöslichen Stoffes in einem Lösungsmittel durch Zusatz eines „Lösungsvermittlers“. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, spricht man von Hydrotropie.

14. Amorphisierung: Überführung eines kristallinen Wirkstoffs in eine amorphe, ungeordnete Struktur; Eigenschaften sind: Isotrop (keine Richtungsabhängigkeit der Eigenschaften), spröde, thermodynamisch labil (Neigung zur Rekristallisierung), deutlich besser wasserlöslich als kristalline Formen

1. Mikronisierung (Verkleinerung der Partikelgröße):

Erhöht die Oberfläche und damit die Auflösungsgeschwindigkeit. Beispiel: Griseofulvin (Antimykotikum) – kleinere Partikel erhöhen die Resorption.

2. Amorphisierung:

Umwandlung in eine amorphe Form mit höherer Löslichkeit.

Beispiel: Novobiocin – amorphe Form zeigt bessere Bioverfügbarkeit.

3. Salzbildung: Erhöht die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit. Beispiel: Beispiel: Penicillin V – Natriumsalz zeigt bessere Resorption als die freie Säure.

4. Feste Dispersionen: Wirkstoff wird in einem hydrophilen Träger verteilt.

Beispiel: Griseofulvin/Polyvinylpyrrolidon (PVP) – verbessert die Löslichkeit und Resorption.

5. Cyclodextrine: Einschluss des Wirkstoffs in Cyclodextrine zur Erhöhung der Löslichkeit.

Beispiel: Piroxicam – Beta-Cyclodextrin verdoppelt die Bioverfügbarkeit.

6. Nanosuspensionen: Wirkstoff in nanokristalliner Form suspendiert, stabilisiert durch Tenside.

Beispiel: Itraconazol – Nanosuspension verbessert die Resorption.

7. Prodrugs: Erhöhte Bioverfügbarkeit durch Aktivierung des aktiven Metaboliten durch den First-Pass-Effekt.

Beispiel: Erythromycin-Ester – Wird durch den First-Pass-Effekt in den aktiven Metaboliten Erythromycin umgewandelt.

8. Solubilisierung: Verbesserung der Sättigungslöslichkeit eines unlöslichen Stoffes in einem Lösungsmittel durch Zusatz eines „Lösungsvermittlers“.

Beispiel: Amphotericin B – Solubilisierung durch Lipidkomplexe.

9. Kokristalle: Mehrkomponentenkristalle, die aus einem neutralen Wirkstoff und einem (meist inertem und bei 20 °C festen) Zusatzstoff (Hilfsstoff, Koformer) bestehen.

Beispiel: Itraconazol-L-Maleinsäure-Kokristall – erhöhte Löslichkeit und Resorption.

1. Sublinguale Darreichung (am Beispiel von Nitroglycerin)

Dosierung:

• Max. ca. 3mg und darunter; geringe Fläche des Applikationsortes (Nitroglycerin-Sublingualtabletten typischerweise zwischen 0,3 - 0,6mg)

Lipophilie:

• Wirkstoff sollte sowohl ausreichend lipophil für die Membranpassage als auch genügend wasserlöslich sein für das Lösen im Speichel (logP(Nitroglycerin) = 1,6-2,1)

Molekülgröße:

• Ideal klein, d.h. unter 500 Da (Nitroglycerin = 227 Da), da die Resorption hauptsächlich passiv über das mehrschichtige Epithel erfolgt

2. Pulmonale Darreichung (am Beispiel von Salbutamol)

Dosierung:

• Max. ca. 5mg und darunter; Reinigungsmechanismus der Lunge wichtiger Faktor; lokale und systemische Wirkungen möglich (Salbutamol-Einzeldosis 100–200 μg; lokale Wirkung!)

Lipophilie:

• Je nach gewünschtem Effekt; bei lokal wirksamen Arzneistoffen geringer logP erwünscht, bei systemisch wirksamen Arzneistoffen höherer logP erwünscht

(logP(Salbutamol) = 0,3-0,6 -> wenig lipophil)

Molekülgröße:

• Optimal unter 500 Da für systemische Resorption; Über 1000 Da optimal für lokale Wirkung (Salbutamol ca. 240 Da, aber durch hohe Hydrophilie lokal verbleibend)

3. Nasale Darreichung (am Beispiel von Oxytocin)

Dosierung:

• Max. ca. 3 mg und darunter; geringes Volumen des Applikationsortes (Oxytocin-Einzeldosis = ca. 4 IE bzw. ca. 8 μg; geringes Volumen des Sprühstoßes)

Lipophilie:

• Hoher logP bevorzugt für systemische Wirkung und ZNS-Gängigkeit (logP(Oxytocin) = -4.5 bis -3.5, d.h. eigentlich schwer ZNS-gängig -> gelangt über N. olfactorius und trigeminale Bahnen aber trotzdem in das ZNS)

Molekülgröße:

• Kein absoluter Grenzwert, aber: Peptide und hochmolekulare Moleküle möglich; Endozytose & aktive Transportmechanismen ergänzen passive Diffusion (Oxytocin = ca. 1007 Da; Peptidhormon)

4. Perorale Darreichung (am Beispiel von Paracetamol)

Dosierung:

• Max. ca. 1000 mg und darunter; problemloses Verabreichen von größeren Mengen

(typische Paracetamol-Einzeldosis = 500 – 1000 mg)

Lipophilie:

• Sollte LogP < 5 sein; Werte über 5 bedeuten: sehr lipophil → schlechte Benetzbarkeit und damit reduzierte Resorption (logP(Paracetamol) = ca. 0.5)

Molekülgröße:

• Sollte < 500 Da sein; entspricht: „Rule of 5“ für orale Bioverfügbarkeit; zusätzlich: max. 5 H-Brücken-Donatoren, max. 10 H-Brücken-Akzeptoren (Paracetamol = ca. 151 Da)

a) Lipinski Rule of Five

Definition:

• Die Lipinski-Regel („Rule of Five“) ist ein heurisysches (= auf Erfahrung basierendes) Modell zur Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit kleiner Moleküle basierend auf deren molekularen Eigenschazen

Kriterien:

• Ein Arzneistoff hat eine schlechte perorale Resorpyon, wenn mehr als eines der folgenden Kriterien verletzt ist:

1. Molekulargewicht > 500 Da

2. Log P (Verteilungskoeffizient) > 5

3. > 5 H-Brücken-Donoren

4. > 10 H-Brücken-Akzeptoren

Charakteristik:

• Betrachtet nur den Molekülaufbau

• Gilt besonders für passiv resorbierte Moleküle

• Einfache und schnelle Abschätzung in der Frühphase der Wirkstoffentwicklung

• Keine Aussage über galenische Einflüsse, Lösungsgeschwindigkeit, Metabolismus, Ionisierungsgrad, Azidität oder Basizität

b) MAP – Modifiziertes Absorptionspotenzial

Definition:

• MAP ist ein mathemayscher Ausdruck zur Abschätzung der oralen Absorpyon schwacher Elektrolyte im Vergleich zu anderen Stoffen mit ähnlichem Profil

Formel (MAP):

Mit:

• P .... Verteilungskoeffizient (wahrer)

• cₛ,₀ .... Sättigungslöslichkeit bei 37 °C

• x₀ .... Arzneistoffdosis

Besonderheiten:

• Ermöglicht quantitative Bewertung der Resorption

• Besonders geeignet für Vergleich zwischen Stoffen mit ähnlichem Profil

• Gilt nur für schwache Elektrolyte

c) BCS – Biopharmazeutisches Klassifizierungssystem

Definition:

• Das Biopharmazeutiche Klassifikayonssystem (BCS) ist ein Konzept zur Einteilung von Arzneistoffen basierend auf ihrer Löslichkeit und Permeabilität. Es dient dazu, die Bioverfügbarkeit von peroral verabreichten Arzneistoffen einzuschätzen und zu entscheiden, ob auf kostspielige in-vivo-Bioäquivalenzstudien verzichtet werden kann (Biowaiver).

Parameter:

• Löslichkeit: Wirkstoff ist „hoch löslich“, wenn sich die höchste Einzeldosis in ≤250 mL Wasser bei pH 1,2–6,8 löst

• Permeabilität: Bioverfügbarkeit ≥85 % (EMA), ≥90 % (FDA)

Klasseneinteilung:

Bedeutung:

• Relatv simple Klassifizierung von Arzneistoffen nach physikochemischen und pharmakokineyschen Eigenschazen hat zu einer Verkürzung bei Arzneimittelzulassungen geführt (kostengünstger!)

• Wird heute auch intensiv in der frühen pharmazeutschen Entwicklung verwendet und wird bei neuen Wirkstoffen in den Zulassungsdokumenten angeführt

• ist u.a. ein wichtger Anstoß für wiss. Arbeiten, die das Verständnis für Auflösungsprofile, in vitro in vivo-Korrelayonen, Bedeutung von Transporter-Systemen, Metabolismen, etc. stark verbessert haben

Die Hauptziele der Arzneistoffverzögerung sind:

• Konstanter Wirkstoffspiegel über längeren Zeitraum

• Reduzierte Einnahmefrequenz

• Minimierung von Nebenwirkungen durch Vermeidung von Plasmaspiegelschwankungen

• Höhere Patientencompliance

1. Membrankontrollierte Diffusion:

• Freisetzung durch wasserunlösliche oder poröse Membranen

• Freisetzung erfolgt nach 0. Ordnung

2. Matrixkontrollierte Diffusion:

• Diffusion aus einer unlöslichen Gerüstmatrix (porenfrei oder porenhaltig)

• Freisetzung nach Quadratwurzelgesetz (oder komplexer durch Quellung)

3. Quellungskontrollierte Freigabe (Hydrogel-Matrix):

• Freisetzung durch Quellung, Diffusion und Erosion der Matrix

• Komplexer Freisetzungsmechanismus

4. Bioerosionssysteme:

• Erosionsdepots, Freisetzung durch biochemischen Abbau

• Komplexer Freisetzungsmechanismus

5. Osmotische Systeme (OROS):

• Einkammer- oder Zweikammersysteme nach Push-Pull-Mechanismus

• Freisetzung nach 0. Ordnung

• pH-Wert-unabhängig

6. Gastroretentive Darreichungsformen (GRDFs):

• Retardarzneiformen, die mehrere Stunden im Magen verweilen, während sie den Wirkstoff freisetzen; Erhöhung der Gesamtverweildauer im GIT durch Verlängerung der Verweilzeit im Magen

• Spezielle Unterform: Flotayonssysteme (FDDS) -> Aufschwimmen des Arzneimittels im Magensaft durch geringere Dichte (Bsp.: Madopar-Depot Schwimmkapsel – Levodopa+Benserazid); Freisetzung nach Higuchi-Modell oder Korsmeyer-Peppas-Modell

1. Definition und Struktur von Cyclodextrinen:

Cyclodextrine (CDs) sind zyklische Zuckermoleküle (Abbauprodukte der Stärke), die in der Lage sind eine Vielzahl organischer Verbindungen in ihrem Hohlraum einzuschließen. Diese Fähigkeit der Cyclodextrine nutzt man in der Pharmazie und Kosmetik.

Man unterscheidet:

• α-Cyclodextrin: 6 Glucose-Einheiten

• β-Cyclodextrin: 7 Glucose-Einheiten

• γ-Cyclodextrin: 8 Glucose-Einheiten

2. Eigenschaften von Cyclodextrinen:

• Nicht toxisch bei peroraler Applikaton

• Bildung von Wirt-Gast-Komplexen (Monomolekularer Einschluss in gut wasserlöslichem Material)

• Verbesserung der Wasserlöslichkeit schwer löslicher Arzneistoffe (z.B. Aripiprazol durch Sulfobutylether-Beta-Cyclodextrine)

• Verbesserung der Bioverfügbarkeit (z.B. Prioxicam perorale Bioverfügbarkeit wird verdoppelt durch Beta-Cyclodextrine)

• Geruchs-/Geschmacksmaskierung (z.B. Dextrometorphan ist extrem bitter; Geschmack wird aufgewertet durch Beta-Cyclodextrinen)

• Erhöhung der Stabilität und Haltbarkeit (z.B. Prostaglandine sind oxidatonsempfindlich; Erhöhung der Stabilität durch Alpha-Cyclodextrine)

• Verminderung von Reizungen physiologischer Barrieren

• Verminderung von Wechselwirkungen zwischen Arznei- und/oder Hilfsstoffen

3. Anwendungen von Cyclodextrinen:

• Schutz des Gastmoleküls (Chem. Zersetzung, Reaktvität, Oxidatonsschutz, Verdunstung)

• Verbesserung besymmter Eigenschazen ( Erhöhung der Wasserlöslichkeit, Resorpyonsverbesserung, emulsionsstabilisierend, Überführung flüssiger Stoffe in Festform)

• Verbesserung nachteiliger Eigenschafen (Geschmacks-/Geruchsmaskierung, Hautrritationen in Kosmetika)

a) Erhöhte Bioverfügbarkeit durch Nahrung

1. Stimulation der Gallensekretion (lipophile Arzneistoffe werden besser absorbiert)

2. Verzögerte Magenentleerung (Erhöhte Resorptionszeit für Arzneistoffe mit einem Resorptionsfenster im proximalen Dünndarm)

3. Anregung der Durchblutung im GIT (Steigerung der resorptiven Kapazität durch bessere Durchblutung der Schleimhaut)

4. Verbesserte Löslichkeit schwach lipophiler Wirkstoffe (durch WW mit

Nahrungsbestandteilen (z. B. Emulgatoren, Lipide) oder pH-Veränderungen im Magen-Darm-Trakt)

5. Beeinflussung von Transportproteinen (Hemmung von Efflux-Transportern (z. B. PGlykoprotein) durch Bestandteile der Nahrung → mehr Wirkstoff wird aufgenommen)

b) Erniedrigte Bioverfügbarkeit durch Nahrung

1. Komplexbildung mit Nahrungsbestandteilen (z. B. mit mehrwertigen Kationen (Ca²⁺, Mg²⁺, Fe³⁺) in Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten; z.B. Tetracycline und Fluorchinolone)

2. Adsorption an Nahrungsbestandteile (Adsorption an Ballaststoffe oder Proteine → Wirkstoffbindung, keine Resorption)

3. pH-Verschiebung im Magen (Nahrung erhöht den pH-Wert → verminderte Löslichkeit von schwachen Basen)

4. Enzymatische Inaktivierung oder Abbau (Inaktivierung z. B. durch bakterielle oder enzymatische Spaltung (v.a. bei Proteinen/Peptiden))

5. Verzögerte Magenpassage (Nahrung verzögert Magenentleerung → zu späte Freisetzung von Arzneistoffen mit kurzem Resorptionsfenster (z. B. im Duodenum))

6. Sättigung von Transportern (Nahrung blockiert aktive Transportmechanismen → Weniger Wirkstoff wird aufgenommen)

Die Bioäquivalenzstudie ist eine kontrollierte, pharmakokinetisch orientierte Untersuchung zur Vergleichbarkeit zweier Arzneimittel hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit. Ziel ist der Nachweis therapeutischer Gleichwertigkeit (z. B. zwischen Originalpräparat und Generikum), ohne aufwändige klinische Studien durchführen zu müssen.

I. Studiendesign – Schrittweise Durchführung

1. Auswahl des Designs

• Meist: Crossover-Design (z. B. „lateinisches Quadrat“)

• Jeder Proband erhält Test- und Referenzpräparat nacheinander mit ausreichender Auswaschphase (mind. 5–6 Halbwertszeiten)

• Vorteil: interindividuelle Variabilität wird ausgeschaltet, da jeder Proband seine eigene Kontrolle ist

2. Auswahl der Probanden

• Gesunde Erwachsene (18–55 Jahre, BMI im Normbereich)

• Ausschlusskriterien: Erkrankungen, Medikamenteneinnahme,

Alkohol/Nikotin/Suchtmittel, Schwangerschaft

• Typischerweise: mind. 12, meist bis 20 Probanden

3. Applikationsplan

• Randomisierte Verabreichung beider Präparate unter standardisierten Bedingungen (z. B. nüchtern, definierte Flüssigkeitszufuhr)

• Strenge Kontrolle von Nahrungsaufnahme, körperlicher Aktivität und Tageszeit der Einnahme

4. Blutentnahme und Messung

• 13–15 Messzeitpunkte, insbesondere dicht getaktet in der frühen Phase

• Dauer: je nach Arzneistoff mehrere Halbwertszeiten (z. B. 24–48 h)

• Messparameter im Plasma mittels validierter Methode, typischerweise HPLC

5. Analytik

• Methodenanforderungen: selektiv, präzise, exakt

• Zielgrößen:

o AUC (area under the curve): Maß für das Ausmaß der Bioverfügbarkeit

o cₘₐₓ (maximale Plasmakonzentration): Marker für die Wirkintensität

o tₘₐₓ (Zeit bis zum Konzentrationsmaximum): Indikator für Wirkungseintritt

II. Statistische Auswertung

1. Log-Transformation der Daten

• Die Werte für AUC und cₘₐₓ werden logarithmisch transformiert, um Normalverteilung zu erreichen

2. Berechnung der relativen Bioverfügbarkeit (frel)

• Quotient der Mittelwerte:

3. Konfidenzintervall (CI)

• Berechnung des 90 %-Konfidenzintervalls (Westlake-Grenzen) für das Verhältnis der Mittelwerte (Test/Referenz)

• Anforderungen der EMA:

90% − CI, frel, AUC und C muss vollständig im Intervall 80% − 125% liegen

4. Bewertung der Bioäquivalenzfälle

5. cₘₐₓ und tₘₐₓ

• Auch für cₘₐₓ gilt: 90 %-CI muss meist in 80–125 % liegen (für sensible Wirkstoffe: 75–

133 %)

• tₘₐₓ wird deskriptiv bewertet (nur bei klinisch relevantem raschen Wirkungseintritt wichtig)

a) Moleküleigenschaften (Ebene der einzelnen Moleküle):

1. Moleküleigenschaften:

• Kritische Größen (Molekülgröße; funktionelle Gruppen)

• Kritische Eigenschaft (Hydro-/Lipophilie; Acidität/Basizität)

2. Beeinflusste biopharmazeutische Eigenschaften:

• Pharmakologischer Effekt

• Membrantransport

• Löslichkeit

b) Supramolekulare Eigenschaften (Strukturverband vieler Moleküle):

1. Supramolekulare Eigenschaften:

• Kritische Größen (Kristallform; Ordnungsgrad)

• Kritische Eigenschaft (Sättigungslöslichkeit)

2. Beeinflusste biopharmazeutische Eigenschaften:

• Liberation

c) Partikuläre Eigenschaften (Ebene der Partikel und Granulate):

1. Partikeleigenschaften (physikalische Effekte):

• Kritische Größen (Morphologie; Form; Größe)

• Kritische Eigenschaft (Auflösungsgeschwindigkeit)

2. Beeinflusste biopharmazeutische Eigenschaften:

• Liberation

d) Hilfsstoffeinflüsse:

1. Hilfsstoffeigenschaften:

• Kritische Größen (Art, Eigenschazen und Menge d. Hilfsstoffe)

• Kritische Eigenschaft (Zerfalls- und Auflösungsgeschwindigkeit)

2. Beeinflusste biopharmazeutische Eigenschaften:

• Liberation

• Zerfall

1. Noyes-Whitney (1897): Die Auflösungsgeschwindigkeit hängt vom Konzentrationsgefälle zwischen Oberfläche und Lösung ab.

2. Nernst-Brunner (1904): Modifizierten die Noyes-Whitney Gleichung durch Kombination mit Fick´schem Diffusionsgesetz; in dieser wird die Abhängigkeit dargestellt zwischen der freigesetzten Menge an Feststoff pro Zeit zu der Konzentrationsdifferenz an der Partikeloberfläche zur umgebenden Lösung. Dabei gilt, dass eine Substanz umso schneller in Lösung geht, je größer die relativ gesehene Oberfläche der Partikel ist.

3. Gleichung nach Noyes-Whitney:

4. Gleichung nach Nernst-Brunner:

5. Erklärung der Parameter:

(dc/dt) .... Auflösungsgeschwindigkeit (zeitliche Konzentrationszunahme)

k .… Proportionalitätskonstante

D .... Diffusionskoeffizient des gelösten Stoffes im Lösungsmittel

d .... Dicke der adhärierenden Schicht (Diffusionsschicht)

V .... Volumen des Lösungsmittels

F .... Kontaktfläche zwischen Feststoff und Lösungsmittel (Oberfläche d. Festkörpers)

cs .... Sättigungslöslichkeit des Stoffes

ct .... Konzentration der Lösung zur Zeit t

cs - ct .... Konzentrationsdifferenz zwischen gesättigter Lösung (entspricht in etwa der Konz. der dem Festkörper adhärierenden Schicht) u. der Konz. der Lösungshauptmenge zu einer Zeit

m .... Stoffmasse (mg)

1. Pharmakodynamische Kriterien:

• Geringe therapeutische Breite (z.B. Digitoxin, Theophyllin)

2. Pharmakokinetische Kriterien:

• Nicht-lineare (dosisabhängige) Kinetik (z.B. Valproinsäure)

• Hoher First-Pass-Effekt (über 70%) (z.B. Propranolol)

• Geringe Resorpyonsquote (unter 30%) (z.B. Erythromycin)

• Resorptionsfenster (z.B. Amoxicillin, Levodopa)

• Schnelle Elimination (z.B. Penicillin V, Riboflavin

Die Aussage ist korrekt.

Begründung:

• EMA & FDA fordern für jede perorale, modifiziert freisetzende Form (z. B. Retard, magensaftresistent, Matrix) eine in-vivo-Bioäquivalenzstudie, auch bei Generika

• In-vitro-Dissolutionstests allein sind nicht ausreichend, da sie die komplexen Freisetzungs- und Resorptionsvorgänge im GI-Trakt nicht realistisch abbilden

Nein, zwei in der gleichen Arzneiform formulierten Arzneimittel mit gleicher Wirkstoffdosis müssen nicht notwendigerweise identischen therapeutischen Effekt zeigen.

Unterschiede können sein:

• In der Hilfsstoffzusammensetzung (Menge, Art, etc.)

• In den physikalischen Eigenschazen (Teilchengröße, Kristallform, etc.)

• Im Herstellungsverfahren (Pressdruck, Granuliermethode, Überzug, etc.)

• Haltbarkeit

• Farbe, Form, Geschmack und Verpackung (psychologischer Aspekt!)

1. Pharmazeutische Interaktionen (Arzneiform):

• Interaktionen, die bei der Herstellung, Freisetzung oder Resorption auftreten, bevor der Wirkstoff in den systemischen Kreislauf gelangt.

2. Inkompatibilitäten und physikochemische Interaktionen:

• pH-Effekte (z.B. Omeprazol -> säurelabiler Wirkstoff)

• Kation-Anion-Interaktionen (z.B. Levothyroxin -> Komplexbildung mit Kationen)

• Adsorption an Hilfsstoffe (z.B. Insulin in Depotformulierungen -> Adsorption an Zink- und Protamin-Komplexe)

• Adsorption an Verpackungsmaterialien (z.B. Nitroglycerin, Amiodaron -> Adsorption an PVC-Behälter, -Schläuche oder -Infusionsbeutel)

1. Erklärung:

Der scheinbare Permeayonskoeffizient (Papp) ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneistoff durch eine Zellschicht oder Membran diffundiert. Er wird häufig in in-vitro-Modellen wie dem CaCo2-Modell verwendet, um die Resorptionseigenschaften eines Arzneistoffs abzuschätzen.

2. Formel:

3. Parameter:

J .... Flux (Transportierte Substanzmenge; dM pro Zeiteinheit, dt und Fläche)

VAkzeptor .... Volumen der Akzeptorkammer (in cm3)

c0 .... Ausgangskonzentration in der Donorkammer (in μm/cm3)

A .... Diffusionsfläche (in cm2)

t .... Gesamtzeit des Experimentes (in sek.)

1. Erklärung:

Die Sättigungslöslichkeit einer Säure oder Base beschreibt die maximale Menge des Stoffes, die in einem Lösungsmittel bei einer bestimmten Temperatur gelöst werden kann. Sie hängt vom pH-Wert der Lösung und dem Dissoziationsverhalten des Stoffes ab.

2. Formel der Säure:

3. Formel der Base:

4. Parameter:

ctot .... Löslichkeit total

cs,o .... basale Sättigungslöslichkeit (undissoziierter Stoff)

1. Verwendete Formel:

2. Parameter:

pKa .... Säurekonstante der konjugierten Säure der Base

pH .... pH-Wert der Umgebung

[BH+] .... Konzentration der protonierten, also dissoziierten Form

[B] .... Konzentration der freien Base (undissoziiert)

3. Rechenweg:

1. Reihenfolge:

1 ... Hydrat

2 .... Anhydrat (stabil)

3 .... Anhydrat (metastabil)

4 .... Amorphe Form

2. Warum?

• Hydrat -> Kristallform mit eingebautem Kristallwasser = starke Gitterbindung

• Anhydrat (stabil) -> Kristallform ohne Kristallwasser, aber energetisch stabil

• Anhydrat (metastabil) -> Kristallform ohne Kristallwasser; weniger stabil

• Amorphe Form -> Kein Kristallgitter; hohe freie Energie erhöht Löslichkeit

1. Kontrollierte Freisetzung: Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt programmierbar und angepasst an die Pharmakokinetik

2. Unabhängigkeit von physiologischen Variablen: System sollte nicht empfindlich auf Variablen wie pH-Wert, Enzymaktivität oder Durchblutung reagieren

3. Selektive Wirkung: Wirkstoff wird gezielt am vorgesehenen Wirkort appliziert

4. Erhalt der Arzneistoffstabilität: Chemische und physikalische Stabilität des Wirkstoffs wird gewährleistet

5. Minimierung der Masse: Freigabesystem sollte die Masse der Arzneiform nicht übermäßig erhöhen

6. Vielfältige Anwendbarkeit: Es sollte für eine große Bandbreite an Arzneistoffen geeignet sein

7. Therapieunterbrechung: System sollte bei Bedarf entfernt werden können, um die Therapie zu unterbrechen

1. Pharmazeutische Alternative:

Arzneimittelprodukte, die den gleichen Wirkstoff in einer anderen Salzform, Kokristall, Kristallform oder Addukáorm (mit Hilfsstoff) enthalten bzw. sich in der Darreichungsform oder Dosierung unterscheiden (z.B. Tetracyclin-Phosphat vs. Tetracyclin-HCl vs. Tetracyclin-Base).

2. Therapeutische Alternative:

Zwei Präparate sind in jedem Fall therapeuysch äquivalent und austauschbar (=Alternative), wenn sie bioäquivalent und pharmazeuysch äquivalent sind, entsprechend deklariert sind und nach GMP-Richtlinien produziert werden und in Bezug auf äußere Merkmale (Aussehen, Größe) vergleichbar sind (Einfluss auf Compliance!).

1. Wahre Lösungsgeschwindigkeit:

• Auflösungsgeschwindigkeit des reinen Arzneistoffs bei konstanter Oberfläche (rotating disk)

• Angabe in [mg * min-1 * cm2]

2. Scheinbare Lösungsgeschwindigkeit:

• Auflösungsgeschwindigkeit von reinen Feststoffen (Pulver) oder von

Wirkstoffzubereitungen (Pulver, Granulate)

• Oberfläche sinkt mit fortschreitendem Auflösungsprozess

• Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes aus der Arzneiform (Freisetzung nach klassischen Liberationsprüfmodellen)

1. Rule of Five (Lipinski-Regel):

Ein Molekül ist wahrscheinlich gut resorbierbar, wenn es nicht mehr als eines der folgenden Kriterien verletzt:

1. Molekülmasse ≤ 500 Da

2. log P ≤ 5

3. ≤ 5 H-Brücken-Donatoren

4. ≤ 10 H-Brücken-Akzeptoren

2. Formel zur Abschätzung der Resorptionsparameter (passiver Transport):

• Berechnung des Absorpeonspoteneals nach Dressman et al. 1985:

• Berechnung des modifizierten Absorpyonspotenyals nach Sanghvi et al. 2001:

3. Gemeinsamkeiten:

• Dienen beide der Vorhersage der oralen Resorbierbarkeit eines Wirkstoffes

• Berücksichygen physikochemische Parameter wie Molekülmasse und logP-Wert

• Gemeinsames Ziel -> Früheinschätzung, ob ein Wirkstoff für die orale Applikation geeignet ist

4. Unterschiede:

• Rule-of-Five-Regel ist empirische und heuristische Faustregel, welche als qualitative Einschätzung zur Eignung genutzt wird; keine Prozentangabe der Resorption; kann schnell und einfach angewandt werden; keine quanytative Aussage möglich

• Die Formel zur Abschätzung der Resorptionsparameter ist eine mathematische Gleichung, keine Faustregel; liefert quantitativen Wert (bei MAP in Prozent); genauer als die Rule-of-Five-Regel, benötigt aber valide Input-Daten, welche im frühen Screening beschränkt zur Verfügung stehen

• Nanopartikel sind Feststoffpartikel im Nanometerbereich (ca. 10-1000nm)

• Nanosuspensionen sind ein oder mehrere nanokristalline Arzneistoffe suspendiert in Flüssigkeit und stabilisiert durch Tenside

• Nanopartikelgröße unter 300nm für intravenöse Anwendung

• Nanopartikel unter 600nm für perorale Anwendung

• Methoden der Herstellung von Nanoparykeln: Nassmahlung, Hochdruckhomogenisierung, Sprühtrocknung, Präzipitation aus Lösungsmitteln etc.

• Vorteile: Verbesserte Löslichkeit des Arzneistoffs aufgrund von Oberflächenvergrößerung, Oberflächenenergieeffekte, Solubilisierungseffekte; Verbesserte Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffes; durch höhere Resorption ist eine geringere Dosis möglich; vielfältige Applikationswege

• Nachteile: physikalische Instabilität durch Agglomerayon und Ostwald-Reifung; hohe Herstellungskosten; aufwendige Stabilisierung von Nanosuspensionen

• Beispiele für Präparate mit Nanoparykeln: Triglide® (Fenofibrat), Emend® (Aprepitant), Tricor® (Fenofibrat), Megace ES® (Megestrolacetat), etc.

1. Mikrovilli:

• Mikrovilli (Bürstensaum) sind Oberflächenspezialisierungen vom Magen- und Darmepithel

• Das Magen- und Darmepithel besitzt ein einfaches und zylindrisches Epithel mit einer Mucusschicht und dient hautsächlich der Resorption von Nähr- und Arzneistoffen

• Relevanz: starke Oberflächenvergrößerung; tragen Enzyme und Carrier; hohe Mikrovilli-Dichte verbessert die Bioverfügbarkeit; Mikrovilli-Degeneration (z.B. durch Zöliakie) führt zu stark gesenkter Bioverfügbarkeit

2. Zilien:

• Zilien (Flimmerhaare) sind Oberflächenspezialisierungen vom Nasen- und Bronchiolepithel

• Das Nasenepithel ist ein einschichyges und zylindrisches Epithel mit einer Mucusschicht und dient hauptsächlich dem Schutz

• Das Bronchiolepithel besitzt ein einfaches und kubisches Epithel mit einer Mucusschicht und dient hauptsächlich dem Schutz

• Relevanz: Teil des mukoziliären Clearance-Systems -> verkürzt Aufenthaltszeit inhalierter Arzneiformen; Anpassung der Dosis, Partikelgröße bzw. Hilfsstoffe (z.B. mucoadhäsive Stoffe), um den Clearance-Effekt zu überwinden bzw. auszugleichen

Die absolute Bioverfügbarkeit bezeichnet jenen Anteil einer extravasal (z.B. peroral) applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zur Gesamtdosis (intravenös verabreicht) den Blutkreislauf erreicht. Sie beschreibt das Ausmaß – nicht die Geschwindigkeit – mit der Wirkstoff aus einer Arzneiform im Vergleich zu einem intravenös verabreichten Standard systemisch verfügbar ist.

Die Diffusionsrate eines Stoffes über eine Membran ist proportional zur Membranoberfläche, zum Diffusionskoeffizienten und zum Konzentrationsunterschied zwischen den beiden Membranseiten und umgekehrt proportional zur Membrandicke.

dm/dt .... Diffundierte Menge / Zeit

D .... Diffusionskoeffizient [m2 * s-1]

F .... Fläche

d .... Membrandicke

ca .... Konzentration außen

ci .... Konzentration innen

1. Synthetische Tenside:

• Beispiele: Natriumlaurylsulfat; Cetylpyridiniumchlorid

• Mechanismus: Interakyon mit Zellmembranen; transzellulär; p-GP-Hemmung

2. Natürlich vorkommende Tenside:

• Beispiele: Gallensalze (Natriumdeoxycholat, Natriumglycocholat, etc.); Phospholipide; Saponine

• Mechanismus: transzellulär und parazellulär; Redukyon der mukösen Viskosität; Pepydasen-Inhibiyon; Ionenpaarb.

3. Fettsäuren:

• Beispiele: Ölsäure; Caprylsäure; Capronsäure und Derivate kurzkeóger Fettsäuren; Acetylcholine; Monodiglyceride

• Mechanismus: transzellulär und parazellulär; Störung der Phospholipidacylketten; Erhöhung der Membranfluidität

4. Cyclodextrine:

• Beispiele: α-, β-, γ-Cyclodextrin; methylierte β-Cyclodextrine

• Mechanismus: transzellulär und parazellulär; Einschluss von Membrankomponenten (Cholesterol)

5. Chelatbildner:

• Beispiele: EDTA; Zitronensäure; Salicylate; Polyacrylate

• Mechanismus: parazellulär und transzellulär; Komplexierung von Ca2+; Öffnung von Tight Junctions

6. Positiv geladene Polymere bzw. Kationen:

• Beispiele: Chitosansalze; Trimethylchitosan; Poly-L-Arginin; L-Lysin

• Mechanismus: parazellulär; Ionische Interaktion mit negativ geladenen Gruppen der Glykokalix

1. Formel:

2. Parameter:

D .... Diffusionskoeffizient

R .... Gaskontante (8.314 J K-1 mol-1)

T .... Temperatur (K)

η .... Viskosität des Lösungsmittels

r .... Radius des solvatisierten Moleküls des diffundierenden Stoffes

3. Aussagen:

• Der Diffusionskoeffizient ist indirekt proporyonal zur Kubikwurzel des molekularen Volumens (Annahme: Kugel)

• Das Volumen ist abhängig von der Molekülformayon

• Je komplexer die Molekülformayon, umso kleiner das Volumen

• Das molekulare Gewicht allein ist nur ein grober Richtwert für die Molekülgröße

• Je größer der Radius des solvatisierten Moleküls des diffundierenden Stoffes, desto langsamer die Diffusion

• Je größer die Viskosität des Lösungsmittels ist, desto kleiner der Radius des solvatisierten Moleküls des diffundierenden Stoffes

1. Definition:

Liposome sind Nanopartikel, welche ähnlich der biologischen Membran-Phospholipid-Doppelschicht aufgebaut sind. Sie können aus einer (unilamellaren) oder mehreren (multilamellaren) Phospholipid Doppelschicht(en) bestehen. Der hydrophile Teil der Doppelschichten ist nach außen gerichtet, der Kern des Liposoms ist mit Wasser gefüllt.

2. Einteilung nach Größe:

• SUV: bis zu 80nm groß und unilamellar

• MLV: bis zu 400nm groß und multilamellar

• LUV: über 80nm groß und unilamellar

• LMLV: über 400nm groß und multilamellar

3. Arten von Vesikeln:

• Liposomen: aus Phospholipiden aufgebaut; Bsp.: Phosphaydylcholin, -ethanolamin, -serin, -glycerol

• Sphingosomen: aus Sphingolipiden aufgebaut; Bsp.: Sphingomyelin, Ceramide

• Niosomen: aus nicht ionischen Tensiden aufgebaut; Verwendung in der Kosmetik aber keine klinische Verwendung; Bsp.: Fettalkoholethoxylate, Alkylpolyglycoside, Sorbitanester

• Virosomen: mit viralen oder syntheyschen Phospholipiden rekonsytuierte sphärische unilamellare Vesikelhülle; in Hülle sind Antigene von Viren eingebaut

4. Anwendungen der Liposomen (z.T. Niosomen):

• Impfstoff-Adjuvans

• Passives Targeting (Tumoren, Lungenepithel, regionale Lymphknoten)

• Aktives Targeting (Liganden von Zelloberflächen in verschiedenen Organen)

1. Allgemeine Einteilung:

• Interdigestive Motilität (transportiert unverdauliches Material über den gesamten Dünndarm)

• Digestive Motilität (Transport des Chymus über kürzere Abschnitte)

2. Interdigestive Motilität (Motorischer Migrationskomplex):

• Massive peristalysche Kontraktionen, die mit den langsamen Wellen vom Duodenum (Schrittmacherzone) bis zum Ende des Ileums ablaufen

• Funktion: Abtransport unverdaulichen Materials durch den ileozäkalen Sphinkter in den Dickdarm und verhindert Ausbreitung von Darmbakterien in den Dünndarm

3. Digestive Motilität:

• Rhythmische Segmentationen (mehrere Kontraktionen der Ringmuskulatur über mehrere cm, die nach einigen Sekunden wieder an anderer Stelle auzreten)

• Peristalyscher Weitertransport über kurze Strecken (wonach wieder rhythmische Segmentayonen auzreten)

• Funktion: Mischung und intensiver Kontakt des Chymus mit der Darmwand

4. Schnell freisetzende Arzneiformen:

• Nahrungsaufnahme kann den Magenentleerungszeitpunkt verzögern und dadurch

erreichen Wirkstoffe den Dünndarm später

• Bei schneller Freisetzung im Dünndarm wird die Einnahme nüchtern bevorzugt

5. Retard-Arzneiformen:

• Geben den Wirkstoff über längere Zeit kontrolliert ab -> weniger abhängig von Magenpassage

• Nahrungsaufnahme kann Freisetzungsrate beeinflussen (z.B. pH-Wert-Veränderungen, mechanische Belastung, etc.)

• Konsequenz ist, dass der Wirkungseintritt bei Nahrungsaufnahme meist verzögert und verlängert eintritt; Interaktion mit Nahrung ist geringer als bei sofort freisetzenden Formen oder Retard-Formen, aber nicht ausgeschlossen

6. Magensaftresistente Arzneiformen:

• Lösen sich erst im Dünndarm auf (Schutz vor Magensäure); Nahrungsaufnahme verzögert die Magenpassage deutlich

• Einnahme auf nüchternen Magen führt zur schnelleren Passage und früherem Wirkungseintritt

= Orodispersible Tabletten/ODTs; bestehen meist aus gut wasserlöslichen Hilfsstoffen (z.B. Mannitol) und Zerfallsbeschleunigern (z.B. Na-Stärkeglykolat)

1. Übersicht:

• Sublingualtabletten (unter der Zunge zu applizierende Tabletten)

• Buccaltabletten (zwischen Wange und Zahnfleisch zu applizierende Tabletten)

2. Resorption:

• Der Wirkstoff wird über das (unter der Zunge sehr stark) vaskularisierte Gewebe bzw. Mundschleimhaut resorbiert und umgeht den First-Pass-Effekt

• Wirkung tritt entsprechend schnell ein

• Wirkstoffe müssen genug lipophil sein, um die Membranpassage überqueren zu können bzw. genug hydrophil sein, um in den Speichel übergehen zu können

3. Anwendungsgebiet:

• Bei Notfällen (z.B. Nitroglycerin bei Angina pectoris Anfällen; Benzodiazepine bei Panikattacken)

• Bei Patienten mit Schluckbeschwerden (kein Wasser benöygt; z.B. Kinder und ältere Menschen)

4. Arzneimittelbeispiele:

• Anxiolytika und Sedativa (z.B. Lorazepam-Sublingualtabletten)

• Vasodilatatoren (z.B. Nitroglycerin-Buccaltabletten)

• Analgetika (z.B. Fentanyl- oder Buprenorphin-Buccaltabletten)

• Antiemetika (z.B. Prochlorperazin-Buccaltabletten)

• Antimykotika bei oraler Candidose (z.B. Miconazol-Buccaltabletten)

1. Single Unit Dose bei magensaftresistenten Arzneimitteln:

• Einzelne Arzneiformeinheit besitzt gesamte Wirkstoffmenge

• Ganze TableÅe ist mit magensazresistenten Film überzogen

• Wirkstofffreisetzung erfolgt punktuell an einer Stelle im Dünndarm

• Nachteil: bei beschädigtem Überzug ist Freisetzung bereits im Magen möglich

2. Single Unit Dose bei Retard-Arzneimitteln:

• Einzelne Arzneiformeinheit besitzt gesamte Wirkstoffmenge

• Retardmechanismus bezieht sich auf die gesamte Einheit (Matrix, Membran, Osmosesystem)

• Risiko bei Defekt: Dosisdumping (gesamte Wirkstoffmenge wird plötzlich freigesetzt)

3. Multi Unit Dose bei magensaftresistenten Arzneimitteln:

• Viele kleine Einheiten (z. B. Pellets, Granulat-Kügelchen), die einzeln überzogen sind und zusammen in einer Kapsel oder einem Sachet vorliegen

• Jede Einheit ist einzeln magensazresistent überzogen

• Vorteil: Defekte betreffen nur wenige Einheiten, nicht die gesamte Dosis

• Wirkstofffreisetzung erfolgt gleichmäßiger verteilt im Dünndarm → bessere und konstantere Resorption

4. Multi Unit Dose bei Retard-Arzneimitteln:

• Viele kleine Einheiten (z. B. Pellets, Granulat-Kügelchen), die einzeln überzogen sind und zusammen in einer Kapsel oder einem Sachet vorliegen

• Jede Einheit hat ihre eigene Retard-Hülle

• Vorteil: Kombinayon verschiedener Freisetzungsprofile möglich und geringes Risiko von Dosedumping

• Gleichmäßigere Plasmaspiegel, da die Pellets über eine längere Darmstrecke freigesetzt werden

• Parazellulärer Transport ist der Transport kleiner, hydrophiler Moleküle durch die Tight Junctions

• Er ist nur in geringem Ausmaß möglich, da die Permeabilität dort sehr niedrig ist

• Transzellulärer Transport erfolgt durch die Zelle hindurch

• Er betrifft hauptsächlich lipophile Substanzen

• Dieser Weg ist entscheidend für die Resorption vieler Arzneistoffe

• Der Transport kann passiv (Diffusion) oder bei bestimmten Substanzen auch aktiv (Carrier-vermittelt) erfolgen

1. Substitution durch pharmazeutische Äquivalente (Generika): Abgabe von Fertigpräparaten verschiedener Hersteller mit identischem Wirkstoff, anstelle eines verschriebenen Präparates (=meist Originalpräparat der Erfinderfirma). [Aut idem!]

2. Pharmazeutische Substitution: Abgabe einer pharmazeutischen Alternative anstelle eines verschriebenen Präparates. [Aut idem!]

3. Therapeutische Substitution: Abgabe einer therapeutischen Alternative anstelle eines verschriebenen Präparates (nur nach Absprache mit Arzt!). [Aut simile!]

1. Definition:

Hochdisperse (‚feste Dispersion‘ im eigentlichen Sinne; 2 Phasen) oder molekulardisperse (feste Lösung; 1 Phase) Verteilung eines (schwer löslichen) Wirkstoffs in einem festen, hydrophilen (oft makromolekularen) Hilfsstoff(-träger).

2. Unterteilung der festen Dispersion:

• Eutekykum: Wirkstoff und Hilfsstoff kristallin (homogene Mischung feinster Kristalle); z.B. Paracetamol/Harnstoff

• Glassuspension: Wirkstoff kristallin oder amorph, Hilfsstoff ist amorph; z.B. Griseofulvin/Bernsteinsäure

• Amorphe Präzipitate: Wirkstoff amorph, meist makromolekularer Hilfsstoff kristallin; z.B. Griseofulvin/Polivinylpyrrolidon

3. Unterteilung der festen Lösung:

• Kristalline: Wirkstoff im Kristallgitter des Hilfsstoffes (an bestimmten Gitterplätzen); z.B. PVP, PEG

• Amorphe: Wirkstoff in amorphem (glasartigen) Hilfsstoff gelöst (molekulardispers); z.B. PVP, PEG

1. Definition:

Hilfsstoffe sind nicht aktive Bestandteile eines Arzneimittels. Sie besitzen keine eigene pharmakologische Wirkung, sondern dienen der Herstellung, Stabilisierung, Formgebung, Bioverfügbarkeit oder kontrollierten Wirkstofffreisetzung des Arzneimittels.

2. Unterteilung:

• Antioxidantien: erhöhen Stabilität z.B. Ascorbinsäure

• Bindemittel: sorgen für Zusammenhalt bei Tabletten z.B. Gelayne

• Desintegranzien: fördern den Zerfall der Tablette nach Einnahme z.B. Stärke

• Emulgatoren: stabilisieren W/O- oder O/W-Emulsionen z.B. Polysorbate

• Farbstoffe: erhöhen die Compliance z.B. Eisenoxide

• Filmbildner: dienen Überzügen (Schutz, Retard, etc.) z.B. HPMC

• Füllstoffe: vergrößern das Volumen z.B. Lactose

• Geschmackstoffe: korrigieren unangenehmen Geschmack z.B. Saccharin

• Gleitmittel: verbessern Fließfähigkeit von Pulver und Granulaten z.B. Talkum

• Konservanyen: schützen vor mikrobieller Verkeimung z.B. Benzalkoniumchlorid

• Lösungsvermittler: erhöhen die Löslichkeit von Wirkstoffen z.B. Cyclodextrine

• Schmiermittel: Reduzieren Reibung an den Pressstempeln z.B. Magnesiumstearat

1. Definition:

Implantierbare therapeutische Systeme sind Arzneiformen oder Geräte, die chirurgisch oder minimal-invasiv in den Körper eingebracht werden, um über einen längeren Zeitraum kontrolliert Wirkstoffe freizusetzen.

2. Einteilung mit Beispielen:

• Implantierbare Pumpensysteme: mechanisch (z.B. Insulinpumpen) oder osmoysch (z.B. ALZET®, DUROS®)

• Implantierbare Polymere: Keimfreie Depotarzneiform, die entweder durch einen chirurgischen Eingriff oder mit einem Injektor in das Unterhautgewebe implantiert werden; Unterscheidung in Nicht-abbaubare Polymer-Implantate und bioabbaubare Polymer-Implantate

3. Vor- und Nachteile von Implantaten:

• Vorteile:

o Konstante, verlässliche Blutspiegel über lange Zeit

o keine Einnahme von Arzneimitteln zu bestimmten Zeiten notwendig

o Compliance

o Potential für gesteuerte Freisetzung nach zirkadianen Rhythmus oder

Anpassung an bestimmten Metabolismus

o Potential für bioresponsive Freisetzung, Freisetzungsgeschwindigkeit von Interaktion mit einer chem. Substanz abhängig, ‚chemisches Venyl‘

o Einstellbarkeit der Freisetzungsrate

o Verwendung verschiedener Polymere, Geometrien, etc.

• Nachteile:

o invasiv-chirurgischer Eingriff

o nicht abbaubar und müssen wieder entfernt werden

o Versagen durch falsche Applikation

o beschränkt auf potente Wirkstoffe (z.B. Hormone)

o hohe lokale Wirkstoöonzentrayon am Freisetzungsort

o hohe Entwicklungskosten –> teuer

• M-Zellen sind Zellen die zu finden sind in Peyer Plaques im Dünndarm. Sie befinden sich zwischen die Enterozyten und stehen im engen Kontakt mit die subepithelialen Lymphozyten und dendriyschen Zellen

• Nehmen Antigenen aus dem Darmlumen über Endozytose auf. Antigene werden weitergegeben an die Antigen-präsenyerenden Zellen und lösen so eine Immunantwort aus

• Sinkbedingungen werden in der Biopharmazie genutzt, um sicherzustellen, dass die Auflösung eines Wirkstoffs nicht durch eine gesättigte Lösung verlangsamt wird

• Die Konzentrayon am Akzeptormedium bleibt gering durch ständigen Abtransport der aufgelösten Substanz

• Gilt, wenn: ct << cs (<20%)

Verbesserung der Sättigungslöslichkeit eines unlöslichen Stoffes in einem Lösungsmittel durch Zusatz von Wasser

• Magen (nüchtern): pH von 1 bis 1.5

• Magen (mit Nahrung): pH von 1.7 bis 3.5

• Duodenum: pH von 5 bis 8

• Jejunum und Ileum (Oberfläche): pH von 5.3

• Jejunum und Ileum (Lumen): pH von 6.7 bis 8

• Colon: pH von 7 bis 8

• Rektum: pH von 7 bis 8

• Blut: pH von 7.35 bis 7.45

• Nasennebenhöhlen (gesund): pH von 5.5 bis 6.5

• Nasennebenhöhlen (entzündet): pH von 8

• Mundhöhle: pH von 6.5 bis 7

• Lungen (Alveolar-Epithel): pH von 7.4

• Nieren (Urin): pH von 5 bis 7.5

• Man nutzt eine Monolayer von kulyvierten Epithelzellen (Dickdarmkrebszellen inklusive Villi: carcinoma colon = caco) zur Abschätzung der peroralen Resorpyon -> Monolayer wird auf einer permeablen Membran gezüchtet

• Mithilfe des Caco-2-Modells kann man auch intestinale metabolische Mechanismen wie CYP-Enzyme, parazellulären Transport und Effluxproteine involvieren und damit die Permeabilität genauer einschätzen

• Caco-2-Modelle dienen zwar nur der groben Abschätzung, aber weisen eine hohe Korrelation zur humanen Resorption auf

1. Aut idem:

• Bedeutet, dass ein Arzneimittel durch ein wirkstoffgleiches Präparat (z.B. Generikum) ersetzt werden darf -> Bedingungen: gleicher Wirkstoff, gleiche Dosierung, gleiche Applikationsform

2. Aut simile:

• Bedeutet, dass ein Arzneimittel durch ein ähnliches Präparat ersetzt wird, das nicht identisch, aber eine therapeutische Alternative ist; z.B.: perorales Captopril-Präparat statt peroralem Lisinopril-Präparat

1. Membranbasiertes System:

• Künstliche oder isolierte Membranen (z.B. Lipidmembranen, Dialysemembranen) z.B. PAMPA-BBB-Assay

• Sehr vereinfachtes Modell -> nur Diffusion durch eine Barriere; keine lebenden Zellen (dadurch keine aktiven Transportmechanismen und kein Metabolismus)

• Gut zur Bestimmung der Permeabilität und Lipophilie (logP/logD), aber keine biologische Realität gegeben

2. Zellbasiertes System:

• Kulturen von lebenden Zellen, oft Caco-2-Zellen

• Bilden Tight Junctions -> Modell für parazellulären Transport; besitzen Transporter (influx/efflux) und Enzyme (CYP450)

• Simulation von trans- und parazellulärem Transport, aktiven Transportmechanismen und Metabolismus

• Komplex, zeitaufwändig und teuer; weichen in Expression bestimmter Transporter in vivo ab

3. Gewebsbasiertes System:

• Verwendung von ex vivo Gewebe (z.B. isolierte Darmschleimhaut, Hautstücke)

• Erhaltene Gewebsarchitektur und realisyschere Barrierebedingungen

• Abbildung des komplexen Zusammenspiels von Transport, Metabolismus und Barrierefunkyon

• Limitiert durch Ethik, Verfügbarkeit und begrenzter Lebensdauer des Gewebes

• Peyer-Plaques sind Ansammlungen von Lymphfollikeln in der Dünndarmschleimhaut -> sie gehören zu den lymphayschen Organen bzw. zum GALT (gut-associated lymphatic tissue)

• Dienen der Immunabwehr durch Aufnahme von Antigenen

• Sind wichtig für die Aufnahme von Impfstoffen und der Resorption von Mikropartikeln (< 10μm) und Makromolekülen

• Bestehen aus: T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und M-Zellen

Cmax .... Maximale Konzentration

Tmax .... Zeitpunkt der maximalen Konzentration

AUC .... Area under the curve

TK .... minimale toxische Konzentration

MeK .... minimale effektive Konzentration

WB .... Wirkungsbeginn

WE .... Wirkungsende

TB .... Therapeutische Breite

I .... Wirkungsintensität

• Die Housekeeper-Phase ist die 3. Phase des interdigestiven Motilitätskomplexes des Magens im nüchternen Zustand

• In der Housekeeper-Phase kontrahiert der Magen intensiv und wiederholt für 5 bis 15 Minuten; dabei werden große Nahrungspartikel weitertransportiert

1. Definition:

• Beschreibt die Geschwindigkeitskonstante des Auflösungsprozesses bei Feststoffen, wenn die Oberfläche der Teilchen während des Zerfalls kleiner wird.

• Es wird angenommen, dass die Teilchen kugelförmig sind und sich

die Partikeloberfläche gleichmäßig verkleinert.

2. Formel:

3. Parameter:

W0 .... Ausgangsmasse des Feststoffes

Wt .... verbleibende Masse nach Zeit t

t .... Zeit

k .... Hixson-Crowell-Konstante (Geschwindigkeitskonstante, abhängig von Stoff und Medium)

1. Physikalisch-chemische Eigenschaften: Löslichkeit, pKa-Wert, Öl-Wasser-Verteilungskoeffizient, etc.

2. Formulierung: Chemische und physikalische Form des Arzneistoffes, Hilfsstoffe (Arzneiform), Verarbeitungsfaktoren (Arzneiform), Typ (Arzneiform), etc.

3. Pharmakokinetische Eigenschaften: Metabolisierung, First-Pass-Effekt, etc.

4. Physiologische bzw. pathologische Faktoren: Alter, Geschlecht, Krankheiten, Genetik, Tageszeit, etc.

1. Vorteile:

• Gute Alternative, wenn perorale Applikation nicht möglich ist (z.B.

Schluckbeschwerden, Säuglinge, Geriatrie, etc.)

• Bei peroral schlecht verträglichen Arzneimitteln

• Bei im GIT instabilen Arzneistoffen

• Partielle Umgehung der Leberpassage (je nach Einführungstiefe)

2. Nachteile:

• Schwankende Resorption

• Bei unsachgemäßer Applikation zu hoher First-Pass-Effekt

• Höhere Dosen notwendig als bei peroraler Formulierung

• Resorpyonsabbruch bei Defäkationsprozess

• Schlechte Compliance

1. Problematik des inhalativen Insulins:

• Schlechte Akzeptanz unter ÄrztInnen und Patienten (bevorzugen klassisches Modell)

• Dosierungsungenauigkeit ist höher als bei der Injekyon

• Bedenken der langfristigen Lungenverträglichkeit (Studien im hohen Umfang und langer Dauer benötigt)

• Nicht geeignet für alle Patienten (Raucher, COPD-Erkrankte, etc.)

• Therapiekosten sind 5-fach so hoch wie bei der Injektion (Abdecken der Kosten durch die Krankenkassen nur beim klassischen Injektionsmodell)

• Compliance erniedrigt, da diskrete Einnahme schlechter möglich ist

• Anwendungsfehler sind viel wahrscheinlicher (Atemtiefe, Atemtechnik, Lungenfunktion)

2. Allgemeine Problematik der systemischen pulmonalen Applikation:

• Anforderungen an Partikelgröße sehr genau (zu große Partikel lagern sich bereits vor den Alveolen ab; zu kleine Partikel werden wieder ausgeatmet)

• Variable Lungendeposition (Atemtiefe, Atemfrequenz, Pathologische Zustände, etc.)

• Barrieren (Schleimhautschicht, Surfactant, mukoziliäre Clearance, Alveolarmakrophagen, enzymatische Barrieren wie z.B. Pepydasen, etc.)

• Hohe Löslichkeit, aber geringe Permeabilität

• Problematik: geringe Resorption im Darm -> Bioverfügbarkeit ist stark abhängig von der Formulierung und den physiologischen Bedingungen im GIT

• Allgemeine Möglichkeiten, um die Resorpyon zu erhöhen: Prodrug-Formulierung, Salzbildung, Permeationsverstärker (z.B. Tenside, Cyclodextrine), liposomale Formulierung, feste Dispersionen, Transporter-Targeting, Applikationswegoptimierung (z.B. sublingual, nasal, parenteral)

1. Mund:

• Fläche: ca. 100cm2

• pH-Wert (Speichel, nüchtern): 6.5 bis 7

• pH-Wert (Speichel, nach Nahrung): ca. 5.5

• Verweildauer des Chymus: wenige Sekunden

• Liter/Tag (Speichel): 1 bis 2

• Wichyge Verdauungsenzyme/-Bestandteile: Amylasen (Ptyalin)

2. Magen:

• Fläche: ca. 0.1m2

• pH-Wert (nüchtern): 1

• pH-Wert (voll): 1.7 bis 3.5

• Verweildauer des Chymus: wenige Minuten bis drei Stunden

• Liter/Tag (Magensaz): 2 bis 3

• Wichtige Verdauungsenzyme/-Bestandteile: Salzsäure (spaltet Eiweiße), Pepsine (spaltet Eiweiße), Mucus (Magenschutz)

3. Dünndarm:

• Fläche: ca. 100-200m2 (durch Falten, Zotten, Mikrovilli)

• pH-Wert (Pankreassaft): 7.5 bis 8.8

• pH-Wert (Darmsaft): 6.5 bis 8

• pH-Wert (Galle): 6.5 bis 8.5

• Verweildauer des Chymus: 3 bis 5 Stunden

• Liter/Tag (Pankreassaft): 1 bis 2

• Liter/Tag (Darmsaft): 2 bis 3

• Liter/Tag (Galle): bis 1.2

• Wichtige Verdauungsenzyme/-Bestandteile (Pankreassaft): Lipase, Erepsin, Enterokinase, Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Carboxypepydasen, Nukleasen

• Wichtige Verdauungsenzyme/-Bestandteile (Darmsaft): Amylase, Maltase, Lactase, Saccharase, Mucus

• Wichtige Verdauungsenzyme/-Bestandteile (Galle):Gallensäuren, Cholesterol, Lecithin

4. Dickdarm:

• Fläche: ca. 1m2

• Wichtige Verdauungsenzyme/-Bestandteile: Bakterielle Enzyme (Azoreduktasen, Glucosidasen, Glucuronidasen, Amylasen), Mucus

• Verweildauer des Chymus: 3 bis 30 Stunden

5. Rektum:

• Fläche: 200 bis 400cm2

• Verweildauer des Chymus: ca. 20 bis 30 Stunden

• PLGA = Poly(lacyd-co-glycolid) = Copolymer aus Milchsäure (PLA) und Glykolsäure (PGA)

• Ist ein bioabbaubarer, biokompaybler Kunststoff, der durch Hydrolyse der Esterbindungen zu CO2 und H2O über seine Monomere entsteht

• Einsatz als Träger für bioabbaubare Polymerimplantate (Depotarzneiformen)

• Mehr Glycolid-Anteil -> schnellerer Abbau

• Mehr Lacyd-Anteil -> langsamerer Abbau

• Z.B.: Leuprorelin zur Behandlung von Prostata- und Mammakarzinomen

1. Passende Indikation:

• konstanter Blutspiegel muss erwünscht sein

• Therapie von chronischen Erkrankungen wie z.B. bei Antihypertonika oder Herztherapeutika

• keine Retardierung erstrebenswert bei z.B.: Hypnotika, Andtiiabetika oder ACEHemmern

2. Gute und rasche Resorption im GIT:

• Arzneistoff muss rasch resorbiert werden, damit die Freisetzung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist (Resorption – HWZ < 1.5h); Voraussetzung: ausreichende Löslichkeit und Lipophilie mit nicht zu hoher Molekülgröße

• Nicht eignen sich z.B.: starke Säuren und Basen aufgrund schlechter Resorption und Stoffe, die bei den physiologischen Bedingungen im GIT zersetzt werden wie z.B. Erythromycin im Magen

• Nur bedingt eignen sich: Substanzen, die nur in bestimmten Abschnitten des GIT resorbiert werden -> Bedingung wäre, dass die Retardarzneiform lange im Magen verbleibt (Absorptionsfenster)

3. Kurze bis mittlere Eliminationshalbwertszeiten:

• Retardierung nicht sinnvoll bei Arzneistoffen mit langen biologischen Halbwertszeiten (über 10 Stunden), da die HWZ sonst länger als die Magen-Darm-Passagezeit (ca. 7 Stunden) ist und dadurch kein Vorteil gegenüber der normalen Arzneiform gegeben ist

• Am besten sind Arzneistoffe mit mittleren Halbwertszeiten zwischen 1 und 10 Stunden geeignet

• Bei extrem kurzen Halbwertszeiten müssen große Wirkstoffdosen vorliegen, was aber zu Problemen mit der Arzneiformgröße führt (zu große Tabletten)

4. Geringe Einzeldosis:

• Retardarzneiformen enthalten ein Mehrfaches der Einzeldosis

• Bei hoch dosierten Arzneistoffen werden Retardarzneiformen zu groß und sind nicht mehr applizierbar

1. Problematik der Injektionslösung:

• Amphotericin B ist ein stark lipophiler Stoff -> wird mit Desoxycholat solubilisiert

• Sehr hohe Toxizität (Nephrotoxizität; Infusionsreakyonen wie z.B. Fieber, Schüttelfrost und Übelkeit)

• Sehr geringe therapeutische Breite

2. Vorteile liposomaler Formulierungen:

• Reduzierte Nephrotoxizität durch geringere Dosis als bei intravenöser Gabe

• Zirkulation von liposomalen Amphotericin B ist wesentlich länger, da diese nicht von den Glomeruli filtriert werden -> zusätzlich reduzierte Nephrotoxizität

• Bei kurzer Halbwertszeit (t1/2< τ) kann sich der Arzneistoff kaum systemisch anreichern

• Bei langer Halbwertszeit (t1/2> τ) kumuliert sich der Arzneistoff an und führt zunehmend zu Nebenwirkungen

• Daher strebt man einen steady-state an, bei dem die Halbwertszeit der Einnahmefrequenz ähnelt (t1/2= τ) -> da ist jedoch auch darauf zu achten, dass innerhalb der Nacht der Plasmaspiegel nicht unterhalb von der MEK fällt

1. Vorteile Salze:

• Stabiler als entsprechende Säure/Base

• Wasserlöslicher als entsprechende Säure/Base

• Leichtere Verarbeitung

• Besonders für Lösungen geeignet

2. Nachteile Salze:

• Hygroskopisch

• Hydratbildung

3. Keine gute Option, wenn:

• Der Arzneistoff nicht ausreichend sauer bzw. basisch ist

• Der Arzneistoff neutral ist

• Die Membranpermeabilität beim Salz geringer ausfällt

4. Alternativen:

• Kokristallbildung

• Feste Lösungen bzw. Dispersionen

• Effluxtransporter der Darmmucosa

• Metabolisierende Enzyme der Darmmucosa

• Mikrobieller Abbau im Darmlumen

1. Supramolekulare Ebene:

• Zink-Insulin: Kristallisayon des Insulins möglich; 6 Insulin-Moleküle umgeben 2 Zinkatome -> in Lösung zerfällt dieses in Mono- und Dimere (geschwindigkeitsbesymmender Schritt)

• Protamin-Zink-Insulin (NPH): zusätzliches Verwenden von Protamin (Arginin-reiches, basisches Pepyd) -> langsame Resorption, da es beim pH-Wert des Gewebes schwer löslich ist

• Surfen-Insulin: Komplexierung des Insulins mit Aminoquinurid, welches bei pH = 3.5 gelöst ist, im Gewebe bei neutralen pH-Wert aber amorph ausfällt

2. Molekulare Ebene:

• Insulin-Lispro: Prolin und Lysin platzmäßig ausgetauscht, wodurch es schneller bioverfügbar ist, schneller von Hexameren in Monomere zerfällt und trotz dessen gleich affin an Rezeptoren bindet wie das Normalinsulin

• Determir-Insulin: Threonin wird am Ende der B-Kette entfernt und Lysin mit Myrisynsäure versetz -> dadurch bindet es sehr stark an Albumin, wodurch die Wirkung verlängert wird

• Glargin-Insulin: Asparagin gegen Glycin ausgetauscht + eine Verlängerung von 2 Arginin-Einheiten -> im Sauren ist es eine Lösung, fallen aber bei s.c. Applikation in schlecht lösliche Mikropräzipitate aus = Verzögerte Freisetzung + Lange Wirkdauer

3. Galenische Ebene:

• Lösungen

• Suspensionen

4. Applikation:

• Subkutane Insulinpumpen

• Nicht invasive Injektion von Insulin (über Druck)

• Inhalation

• Bei Retardarzneiformen ist die Absorpyonsgeschwindigkeitskonstante kab quasi die Liberationsgeschwindigkeit. Je kleiner ka, desto langsamer erfolgt die Liberation. Je kleiner ka, desto später wird cmax erreicht und desto niedriger ist cmax. Die AUC ist aber gleich. Um cmax konstant zu halten, kann man die Dosis erhöhen

• Liegt eine langsamere Absorption als Elimination vor, spricht man von Flip-Flop-Kinetik

1. Monoprotische Säure:

• Bei pH < pKa: Substanz liegt überwiegend undissoziiert vor → Löslichkeit = cs,0 (intrinsische Löslichkeit)

• Bei pH > pKa: Substanz liegt vermehrt dissoziiert vor → Löslichkeit steigt stark an (wegen Ionisation)

2. Monoprotische Base:

• Bei pH > pKa: Substanz liegt überwiegend undissoziiert vor → Löslichkeit = cs,0

• Bei pH < pKa: Substanz wird protoniert → Löslichkeit steigt

3. Fazit:

• Monoprotische Säuren lösen sich besser bei höherem pH

• Monoprotische Basen lösen sich besser bei niedrigem pH

• Grundsätzlich sind Bioverfügbarkeitsstudien nur notwendig, wenn ein

Resorptionsschritt erforderlich ist, z.B. bei peroraler Applikatton

• Unter bestimmten Voraussetzungen kann ein Biowaiver (Verzicht auf eine Bioäquivalenzstudie) gewährt werden

• Biowaiver bezeichnet eine behördliche Zustimmung zum Verzicht auf die Durchführung einer Bioäquivalenzstudie -> diese Richtlinien sind nur gültig für schnell freisetzende, feste, peroral applizierte Medikamente

1. Suspensionszäpchen:

I. Schmelzen des Suspensionszäpchens (Schmelzpunkt der Grundlage)

II. Spreiten (Spreitverhalten)

III. Sedimentayon (Dichte, Parykelgröße des Arzneistoffes, Viskosität d. Grundlage)

IV. Auflösung (Wasserlöslichkeit, pKa, Parykelgröße)

2. Lösungszäpfchen:

I. Schmelzen (Schmelzpunkt der Grundlage)

II. Spreiten (Spreitverhalten)

III. Diffusion/Verteilung (Lipophilie, Wasserlöslichkeit, pKa, P[Vehikel/Wasser])

• Eigenschaften des Wirkstoffs (Wasserlöslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, pKa, Lipophilie, Dichte, Partikelgröße)

• Eigenschaften der Grundlage (Lipophilie, Hydrophilie, Viskosität, Schmelz- und Spreitverhalten)

1. Lipophile Grundlagen:

• Kritischer Liberationsschritt bei Lösungszäpfchen: Verteilungskoeffizient zwischen Grundmasse und Rektalflüssigkeit

• Kritischer Liberationsschritt bei Suspensionszäpfchen: Sedimentation und Auflösung des Wirkstoffs in der Rektalflüssigkeit

• Einfluss auf Wirkstofffreisetzung: Schmelzpunkt (unter der Körpertemperatur, Polymorphie, Eutektikum), Hydroxylzahl (gut wasserlösliche Arzneistoffe OHZ von ca. 15, schlecht wasserlösliche Arzneistoffe höhere OHZ)

2. Hydrophile Grundlagen:

• Kritischer Liberationsschritt bei Lösungszäpfchen: Auflösung der Grundmasse in vorhandener Flüssigkeitsmenge

• Kritischer Liberationsschritt bei Suspensionszäpfchen: Auflösung des Wirkstoffs in vorhandener Flüssigkeitsmenge

• Einfluss auf Wirkstofffreisetzung: v.a. Polyethylenglykole (hygroskopisch – Stimulation des Defäkationsreflexes), gut bei schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen (z.B. Theophyllin)

Perorale Retardarzneiform (bevorzugt Multi-Unit-Pellets in Kapsel), weil:

• Konstanter Wirkspiegel bei chronischer Erkrankung

• Kurze Halbwertszeit ideal für Retardierung

• Kleine Einzeldosis eignet sich für Retardierung gut (sonst zu große Arzneiform)

• Multi-Unit Pellets, um Dose-Dumping zu vermeiden und gleichmäßigere Verteilung entlang des Darms zu ermöglichen

• Begründer der Biopharmazie sind Gerhard Levy und John G. Wagner

• Hauptaufgaben sind: Studium der biologischen Effekte von einfachen chemischen Variationen des Wirkstoffes, der physikalischen Zustandsänderungen, der Hilfsstoffeinflüsse, der Art der Arzneizubereitung und der Prozessparameter bei der Verarbeitung

Parenterale Akut-Formulierung (i.v.) mit Solubilisierung (z.B. Nanosuspension), weil:

• Schneller Wirkungseintritt durch i.v.-Gabe sinnvoll bei Akuttherapie

• Geringe Permeabilität durch hohes Molekulargewicht und Hydrophilie (BCS-Klasse-III/IV Problematik) -> Umgehung durch i.v.-Gabe

• Solubilisierung nöyg, da 30mg/L für eine übliche Bolus-Lösung zu gering ist

• Solubilisierung entweder mit Cyclodextrinen oder per kolloidalem System

• Bevorzugte Applikayon von festen Arzneistoffen, weil: besser haltbar, besser dosierbar, modifizierte Wirkstofffreigabe möglich, Überzüge sind möglich, billige und leichte Herstellung

• Probleme der Applikayon fester Arzneistoffe: für Payenten mit Schluckbeschwerden und Kleinkindern nicht geeignet, First-Pass-Effekt, präsystemische Elimination im GIT, Resorptionsschwankungen

• Schnell-wirksame Insuline z.B. Insulin-Lispro

• Intermediär-Insuline z.B. Protamin-Zink-Insulin, Surfen-Insulin

• Langwirksame Insuline z.B. Insulin glargin, Determir

• = generic medicinal product

• Ein Generikum ist ein Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff, gleichem Gehalt und gleicher Darreichungsform wie ein bereits zugelassenes Arzneimittel, dessen Bioäquivalenz mit diesem Referenzprodukt durch eine entsprechende Studie nachgewiesen wurde ("bezugsnehmende Zulassung") -> pharmazeutisch äquivalent und bioäquivalent; therapeutische Äquivalenz ist naheliegend

• Generika dienen der Kostensenkung im Gesundheitswesen und kommen nach Ablauf des Originatorpatentes auf den Markt -> Aufgrund fehlender Entwicklungskosten sind sie deutlich billiger; trotz dessen muss Bioäquivalenz bestehen

• Generika sind im Gesundheitssystem als Substitution unumgänglich aufgrund von Lieferengpässen von ArzneimiÅeln

• Osmoysche Systeme

• Transdermale therapeutische Systeme

• Implantate

• Manche Retard-Arzneiformen

• Sind membranständige Transportproteine, die Substanzen aktiv aus der Zelle gegen den Konzentrationsgradienten pumpen

• Gehören zur ATP-Binding Cassette

• Wichtiges Beispiel: p-Glykoprotein

• Rolle in der Biopharmazie: verminderte Bioverfügbarkeit durch verminderte Resorption; wirken als Barrieren in Blut-Hirn-Schranke, Plazenta, Niere und Leber; fördern Ausscheidung über Galle und Urin; medikamentöse Hemmung von Effluxproteinen kann Bioverfügbarkeit und Toxizität steigern; Induktion verringert die Wirkung

1. Dünndarm:

• Mukosa mit einschichtigem Zylinderepithel

• Mikrovilli/Bürstensaum (enorme Oberflächenvergrößerung)

• Becherzellen (Schleimproduktion)

• Peyer-Plaques (lymphaysches Gewebe)

• Dünne Barriere, reich vaskularisiert, Hauptresorptionsort für Arzneistoffe

2. Mundhöhle:

• Mehrschichtiges, unverhorntes Plattenepithel

• Geringe Gesamáläche, aber stark vaskularisiert

• Sublingualregion hat dünnes Epithel (besonders resorptiv)

• Buccalschleimhaut etwas dicker, längere Kontaktzeiten möglich

3. Nebenhöhlen:

• Respiratorisches Epithel (mehrreihiges Flimmerepithel mit Zilien, viele Becherzellen)

• Mukoziliäre Clearance durch Schleim und Zilienschlag

• Begrenzte systematische Resorptionsfläche, für lokale Wirkung aber wichtig

• Tabletten zusammen mit Nahrung einnehmen (Verlängerung der Verweilzeit)

• Einnahme mit genügend Wasser

• Nicht zusammen mit Tee, Milch oder Kaffee einnehmen (Komplexbildung vermeiden)

• Tablette/Kapsel nicht lösen, zerkauen oder zerkleinern (Verlust der Retard-Wirkung)

• Bei vergessener Einnahme: nicht doppelt einnehmen, sondern regulär fortsetzen

• Nicht zweite Tablette/Kapsel einnehmen, wenn Effekt scheinbar nicht eintritt

• Gallensalzinduktion nach Mahlzeit führt zur Mizellenbildung und dadurch zur Solubilisierung lipophiler Arzneistoffe

• Mehr Verdauungssaft bzw. Bicarbonat im Duodenum begünstigt das Milieu zur Auflösung

• Verzögerte Magenentleerung nach Nahrung führt zur längeren Verweildauer für lösungs-/auflösungslimitierte Wirkstoffe

• Je nach pKₐ kann das postprandiale Milieu (Magen→Dünndarm) die ionisationsbedingte Löslichkeit erhöhen und so die verfügbare gelöste Fraktion vergrößern

• Glomeruläre Filtrayon: Nur die freie, nicht albumingebundene Frakyon wird filtriert -> schwach saure, lipophile Arzneistoffe sind meist stark an Albumin gebunden (geringe Filtration)

• Aktive tubuläre Sekreyon (proximaler Tubulus): Über anionische Transporter (OAT) werden sie sezerniert

• Passive tubuläre Rückresorption (distaler Tubulus): pH-abhängig (saurer Urin-> mehr undissoziiert, Rückresorption ist erhöht und Ausscheidung vermindert; alkalischer Urin -> mehr ionisiert, Rückresorption ist vermindert und Ausscheidung erhöht, klinisch manipulier- und nutzbar

• TTS = Transdermales therapeuysches System, Resorption durch Permeation und passive Diffusion. Kinetik ist 0. Ordnung. Eingesetzt für Analgetika (Fentanylpflaster), Nikotin (Raucherentwöhnung), Hormonersatztherapie, Kontrazeptiva, Skopolamin (Kinetosen), Glycerol Nitrat (Agina pectoris)

• Vorteile: Hohe Compliance (Pflaster nur alle 3-7 Tage wechseln); konstanter Wirkspiegel, kontrollierte Freigabe, Langzeitapplikation; kein First-Pass-Effekt; Steuerungsmöglichkeiten durch Variation der Fläche/Dosierung; Verringerung der Nebenwirkungen bei Arzneistoffen mit kleiner therapeutischen Breite; leichter Therapieabbruch

• Nachteile: Schlechte Steuerbarkeit der Wirkstofffreisetzung; nicht für die Akuttherapie gedacht; Entsorgung problematisch durch Wirkstoffreste; möglicher Dose-Dumping-Effekt bei mechanischer Beschädigung; nur geringe Auswahl an Wirkstoffen möglich; Kontaktallergien möglich; Schädigung der Haut durch wiederholte Applikation am selben Ort; Okklusionsbedingungen führen zur Quellung der Haut und dadurch zu veränderter Wirkstoffpermeation

• Kleine, lipophile Moleküle, Penetrayonsbeschleuniger (Tenside) → für bessere und schnellere Resorption

• Wärme, Massage → sorgt für Vasodilayon und dadurch zur besseren Resorption

• Vasokonstriktoren → langsamere Resorption

• Iontophorese (= Anwendung von eines schwachen elektrischen Gleichstromes) → Verbesserung der Resorption durch Erhöhung der Permeabilität der Haut; kann nur bei Substanzen mit elektrischer Ladung angewandt werden

• Okkludierende Applikayonssysteme: Resorption findet über passive Diffusion statt → Fick´sches Diffusionsgesetzt gilt; Applikationsort; Dosis; Partikelgröße

• Grundsätzliche Anpassung an pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter des Wirkstoffs

• Kinetik der 0. Ordnung

• Schnelle Injektion, da der Bindungseffekt am Plasmaprotein hoch ist und man durch die schnelle Injektion eine verminderte Wirkung verhindern kann

1. Transportprozesse:

• Passiver Transport (durch Tight Junctions)

• Erleichterte Diffusion (Carrier-vermittelt; entlang des Konzentrationsgradienten)

• Aktiver Transport (Carrier-vermittelt unter Energieverbrauch; Effluxtransporter)

• Endozytose/Pinozytose (Aufnahme großer Partikel über Vesikel)

2. Resorptionsverbesserer:

• Gallensalze/Tenside (Bilden Mizellen -> erhöht Löslichkeit lipophiler Substanzen)

• Cyclodextrine (Einschlussverbindungen mit lipophilen Wirkstoffen)

• Permeationsverstärker (Chitosan, Fettsäuren, EDTA; öffnen Tight Junctions bzw. erhöhen die Membranfluidität)