Granulate

Feste, trockene Körner, die durch Agglomerierung eines Pulvers erhalten werden. Sie können als Produkt zur weiteren Verarbeitung dienen oder zum Einnehmen bestimmt sein. In diesem Fall kommen sie als Einzeldosis-

zubereitung (in Einzelbehältnissen) und (mit Dosiervorrichtung) vor.

• Relativ einheitliche Größe, runde Gestalt → besseres Fließverhalten

• Geringere Verdichtungstendenz → bessere Dosiergenauigkeit

• Kohäsion geringer

• Geringere Entmischungstendenzen

• Weniger staubig

• Bessere Komprimierbarkeit → formschlüssige Bindung sowie höhere Porosität

• Vermeidung von Unverträglichkeiten durch Möglichkeit der getrennten Granulierung inkompatibler Bestandteile

• Herstellung zeitaufwendig sowie teuer

• Hoher apparativer Aufwand

Unter der Granulierung versteht man den Prozess der Agglomeration primärer Pulverpartikel und der Bildung größerer, multipartikulärer Aggregate (Granulatkörner) unterschiedlicher Größe.

• Verlauf der Granulierung in zwei Schritten

– Schritt 1: Agglomeration (Verdichtung)

– Schritt 2: Desagglomeration (Abbau)

– Pressgranulation

– Schüttelgranulation

– Lochscheibengranulation

• Feuchte Masse durch ein Sieb gedrückt

• Aufbringen von mechanischer Kraft durch

Schaber oder Bürsten (Metall oder

Kunststoff) → ggf. Messer zum Kürzen der

Formlinge

• Formlinge weisen definierten Querschnitt

auf

• Feuchte Masse durch ein Sieb geschüttelt

• Bei der Verwendung von Sieben derselben

Maschenweite, sind Schüttelgranulate

feinkörniger als Pressgranulate

• Feuchte Masse durch mechanische Kraft durch eine Lochscheibe gedrückt

• Formlinge weisen definierten Querschnitt auf

• Kompaktierung der Pulvermischung durch Walzen-

kompaktor (ggf. Unterstützung der Zufuhr mit einer Schnecke)

• Zerkleinerung des kompaktierten Gutes (z.B. rotierende

Stachelwalzen)

Eigenschaften des entstehenden Produktes

• Unregelmäßig geformtenGranulate

• Breite Partikelgrößenverteilung (ggf. Klassierung

notwendig)

• Geringerer Zeitaufwand

• Geringere Feuchtigkeitsbelastung hydrolyseempfindlicher Substanzen

• Keine Lösungsmittelrückgewinnung notwendig

• Kein Energieaufwand beim Trocknen

• Breite Korngrößenverteilung

• Hoher Pulveranteil

• Staubentwicklung

• Zusatz von Hilfsstoffen für Direktkompaktierung oft erforderlich

• Einbettung der Wirkstoffe in schmelzbare Polymere nach Mischen

• Durch einen beheizbaren Schneckenextruder wird die Masse in Richtung Düsenkopf bewegt

• Rotierendes Messer schneidet die Stränge nach Austritt aus dem Düsenkopf

• Anschließende Zerkleinerung durch Mahlvorgänge

• Herstellung von Retardarzneiformen möglich

Eigenschaften des entstehenden Produktes

• Regelmäßig geformte Granulate

• Enge Partikelgrößenverteilung (ggf. Klassierung notwendig)

• Aufbaugranulierung – Unterteilungen

– Partikelaufbau → Anlagerung und anschließendes Verdunsten einer feststoffhaltigen Flüssigkeit auf der Partikeloberfläche (Anzahl unverändert; Volumen bzw. Masse der Granulatkörner nimmt zu)

– Partikelanlagerung → Agglomerierung durch Druck und Scherkräfte von mit Granulierflüssigkeit befeuchteten Partikeln (Volumen bzw. Masse der Granulatkörner nimmt durch Vereinigung von Partikeln zu)

Kleinere Partikel werden durch den Prozess des Granulierens in der Partikelgröße durch die Ausbildung von Agglomeraten vergrößert (ursprüngliche

Partikel sind noch erkennbar)

• Mischen, Befeuchten, Trocknen in einem Arbeitsgang

• Luftstrom hält Partikel in Schwebe → Besprühen mit Granulierlösung bzw.

Granuliersuspension → anschließendes Trocknen im Luftstrom

• Kontinuierlicher und diskontinuierlicher Betrieb möglich

Sphärische Granulatkörner mit glatter Oberfläche, enger Korngrößenverteilung und Korngrößen von ca. 0,1-2 mm, die ein sehr gutes Fließverhalten aufweisen

Feste Bindung von Einzelkörnern

Lockere Bindung von Einzelkörnern (reversibel)

Anziehung zwischen gleichartigen Teilchen

• Anziehung zwischen unterschiedlichen Teilchen

Teilchen dringen in Volumen einer anderen Phase ein

Teilchen lagern sich auf Oberfläche einer anderen Phase an

• Wirkstoffe

• Füllstoffe

• Bindemittel

• Zerfallshilfsstoffe (Sprengmittel)

• Fließregulierungsmittel

• Netzmittel

• Hoher Anteil des Granulates

• Eigenschaften beeinflussen die Qualität der Granulate gravierend

• Füllstoffe sollen physiologisch, chemisch sowie physikalisch indifferent sein

• Beispiele

– Lactose

– Mannitol

– Sorbitol

– Saccharose

• Polyvinylpyrrolidon (PVP)

• Hydroxypropylcellulose (HPC)

• Gelatineschleim (4 %)

• Stärkekleister (2-5 %)

• Wasser

• Ethanol

• Isopropanol

• Methanol

• Beschleunigung des Zerfalls bei Kontakt mit Wasser oder Magensaft

• Art und Menge der verwendeten Hilfsstoffe (besonders Bindemittel) sowie

Arzneistoffe haben Einfluss auf die Zerfallsgeschwindigkeit

• Beispiele

– Stärke

– Quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke (Primojel®)

– Quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Crosscarmellose,

Nymcel®)

– Quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon)

– Natriumhydrogencarbonat

• Häufig bei Granulaten nicht notwendig

• Verbessern die Fließeigenschaften von Granulaten

durch Verringerung der interpartikulären Reibung

• Mechanismus von Fließregulierungsmitteln

– Schaffung neuer Oberflächen, zwischen denen

geringere Reibungs- und Haftkräfte wirksam

sind

– Abgerundete nichtadhärierende Gleitmittelagglomerate von

hoher Eigenbeweglichkeit

– Reduktion der Feuchtigkeit auf der Oberfläche der Granulate

• Beispiel

– Hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®)

• Benetzung ist Voraussetzung für Sprengmittel

• Erhöhung der Benetzbarkeit führt zur verbesserten Eigenschaft des Zerfalls

bei Tabletten sowie Granulaten

• Beispiel

– Natriumdioctylsulfosuccinat (Docusat-Na)

• Schütt- und Stampfdichte

• Fließverhalten

• Zerfallszeit

• Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen

• Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen

• Friabilität von Granulaten und Pellets