Hormonsystem 1

Hypophyse, Schilddrüse, Nebennierenrinde, Eierstöcke (und Plazenta) oder Hoden

werden direkt ins Blut abgegeben

Peptid- oder Proteohormone (Hormone des Hypothalamus, der Hypophyse, der Nebenschilddrüsen, des Thymus, der Langerhans- Inseln des Pankreas, des Gastrointestinaltrakts, der Leber, der Nieren und der Herzvorhöfe)

Steroidhormone (Nebennierenrinden- und Sexualhormone)

Steroidhormon-Analoge (Vitamin-D-Hormone)

Hormone, die Derivate der Aminosäuren Tyrosin (Nebennierenmark- und Schilddrüsenhormone) oder Tryptophan (Melatonin) sind

Bildung und Freisetzung von

Ø Levothyroxin (Tetraiodthryonin, T4)

Ø Liothyronin (Triiodthyronin, T3)

Ø Pep\dhormon Calcitonin

§ Steuern Grundumsatz des Körpers (gesamter Stoffwechsel auf Hochtouren oder Sparflamme)

§ Steigern Proteinbiosynthese und Abbau von Kohlehydraten und Fetten

§ Mitverantwortlich für normale Entwicklung der Organe während der Wachstumsphase

§ Thyreotroper Regelkreis

Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)

§ Kretinismus: angeborener Mangel an Schilddrüsenhormonen, Wachstumsstörung, Gehirnentwicklungsstörung, etc.

§ Hashimoto-Thyreoiditis: autoimmune Schilddrüsenentzündung

Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)

§ Immunugene Form: Morbus Basedow

§ Nichtimmunogene Form: Nervosität, Beschleunigung des Herschlages, Exophthalmus (Glotzauge)

Struma (Kropf)

§ Iodmangel, Vergößerung der Schilddrüse

4 Teilschritte der Biosynthese

Ø Iodination: Aufnahme des Iodids aus Blut

Ø Iodisation: Oxidation des Iodid zu Iodradikal oder Hypoiodit

(„iodierendes Intermediat“)

Ø Iodierung spezifischer Tyrosinreste ortho zu Phenolgruppe über die Thyreoperoxidase

Ø Phenolkupplung

T4 = Prohormon

Levothyroxin-Na (Euthyrox®, T4): orale Gabe, 80% resorbiert; 0.03 % ungebunden, Plasmahalbwertszeit 6-7 Tage

T3 = Wirkform

Liothyronin-Na (Thybon®, T3), 0.3 % ungebunden, Plasmahalbwertszeit 1-2 Tage; T3 wird nur gegeben, wenn rascher Wirkeintrib erforderlich

Inhibieren die Thyreoperoxidase

verhindert Iodierung von Tyrosin an Threoglobulin, da Thionamide als alternatives Substrat agieren

In den B-Zellen des Pankreas

Absoluter Insulinmangel – Behandlung mit Insulin

relativer Insulinmangel – Behandlung mittels oraler Antidiabetika

Insulinotrope Antidiabetika (bewirken vermehrte Freisetzung von Insulin aus B-Zellen des Pankreas)

Ø Sulfonylharnstoffe

Ø Glinide

Ø GLP-1-Agonisten (Inkretinmimetika)

Ø Gliptine (DPP-4-Inhibitoren)

Nicht insulinotrope Antidiabetika (wirken unabhängig von einer möglichen endogenen Insulinsekrektion)

Ø Biguanide

Ø 𝛼-Glucosidase Inhibitoren

Ø Gliflozine (SGLT2 Inhibitoren)

§ Isoelektrischer Punkt bei pH 5.4

§ Gespeichert als Hexamer + 2 Zn2+

§ Nur Monomer bindet an Insulirezeptor

§ Stimulation der Glucoseaufnahme, Glykogensynthese, Lipogenese, etc.

Humaninsulin wird gentechnisch hergestellt:

Ø Normalinsulin: wirkt rasch (nach 15-30 min) und hält 6-8h an

Ø Verzögerungsinsulin, NPH-Insulin: Herabsetzen der Löslichkeit bewirkt Wirkungseintrib nach ca. 2h und Wirkdauer bis zu 12 h

Insulinanaloga:

Ø Kurzwirkend: Neigung zu Dimer und Hexamer-Bildung wird erniedrigt

Ø Langwirkend: verlangsamte Abdiffusion aus Depot, Wirkdauer bis zu 24h

§ Nur wirksam wenn B-Zellen noch Insulin freisetzen

§ Interaktion mit dem Sulfonylharnstoff-Rezeptor Subtyp-1 (SUR1)

§ Nach Bindung wird K-Kanal geschlossen und Insulin freigesetzt

§ Auch bei niedrigem Blutglusosespiegel, daher Gefahr der Hypoglykämie

Glibenclamid: 50-90% orale Bioverfügbarkeit, Wirkdauer 6-8 h, erster Vertreter der 2. Generation

Glimepirid: vollständige orale Bioverfügbarkeit, bis zu 24 h Wirkdauer, Hypoglykämie-Risiko scheint niedriger als bei anderen Vertretern

Gliquidon: kann bei diabetischer Nephropathie eingesetzt werden

§ Weiterentwicklung der Sulfonylharnstoffe

§ Unterschiede hauptsächlich in pharmakokinetischen Eigenschaften

§ Carbonsäure liegt anionisch vor

§ Wirkung vergleichbar (Bindung an SUR1 Untereinheit)

§ Affinität geringer, weil nicht alle 3 Bindestellen ausgenutzt werden können

§ Aufnahme von Kohlenhydraten aus der Nahrung löst höhere Insulinfreisetzung aus als die intravenöse Gabe der gleichen Glukosemenge

§ Verantwortlich: Peptidhormone im Dünndarm = Inkretine

Ø Glucagon-like-peptide 1 (GLP-11)

Ø Glucoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP)

§ Diese binden an GLP-1 Rezeptor und lösen Signalkaskade und

schließlich Freisetzung von Insulin aus

§ Inaktivierung durch Abspaltung von 2 AS durch Dipeptidylpeptidase-4 (DDP-4)

§ Therapeutisch nutzbar:

§ Inkretinmimetika (GLP1 Agonisten)

§ DPP-4-Inhibitoren (Gliptine)

1. Wahl bei Diabetes-Typ-2

§ Führt nicht zur Insulinfreisetzung, kein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko

§ Senkt Blutglucosespiegel nur beim Diabetiker, nicht beim Stoffwechselgesunden

§ Liegt bei physiologischem pH als einfach positiv geladene Spezies vor

§ Molekularer Wirkmechanismus nicht ganz klar

§ 𝛼-Glucosidasen im Dünndarm katalysieren die Hydrolyse 𝛼-glykosidischer Bindungen von nicht resorbierten Di-, Oligo- und Polysacchariden zur resorbierbaren Glucose

§ Acarbose: Pseudetetrasachharid und Transition State Inhibitor

§ Verzögert Abbau von Kohlehydraten und Resorption der freigesetzten Glucose

§ Ziel: Blutglucosespitzen nach Mahlzeiten (Postprandiale Hyperglykämie) zu reduzieren

§ Glukose-Rückresorption hauptsächlich durch SGLT2 (sodium glucose linked transporter 2) in Nieren

§ Hemmung der SGLT2 verhindern Rückresorp\on, verstärken renale Glukoseausscheidung und senken dadurch Blutglucosespiegel

§ Mechanismus von Insulin unabhängig