Nennen Sie die drei Hauptgruppen von Arzneistoffen, die am Parasympathikus angreifen.
➢ Muscarinrezeptor-Agonisten
➢ Cholinesterase-Inhibitoren
➢ Muscarinrezeptor-Antagonisten
Welche physiologischen Grundfunktionen werden durch Erregung des Parasympathikus gefördert
Tropothrophe Reaktionen zur
▪ Erholung des Organismus
▪ Konservierung der Körperenergie
▪ Verdauung und Ausscheidung
Aus welchen Ausgangsstoffen wird Acetylcholin biosynthetisiert und welches Enzym katalysiert diese Reaktion?
• Biosynthese im Zytoplasma der cholinergen Neuronen aus Cholin (Aminoalkohol) und Acetyl-Coenzym A
• Katalysiert von Cholin-Acetyltransferase
Wie wird Acetylcholin im synaptischen Spalt abgebaut
• Abbau von Acetylcholin im Synaptischen Spalt -> Acetylcholinesterase (AChE)
• Cholin wird über Na+-Cholin Symporter wieder in das Neuron aufgenommen
Beschreiben Sie den Aufbau der efferenten parasympathischen Bahnen.
2 hintereinandergeschaltete Neuronen -> Präganglionär und Postganglionär
An welche Rezeptortypen bindet Acetylcholin postganglionär im Parasympathikus und an der motorischen Endplatte?
Bindung von Acetylcholin an Nicotinische Rezeptoren
Welche muscarinischen Rezeptorsubtypen sind Gq-gekoppelt und welche intrazelluläre Folge hat dies?
M1, M3, M5: Gq-gekoppelt -> Aktivierung der Phospholipase C -> exzitatorisch
Welche muscarinischen Rezeptorsubtypen sind Gi/o-gekoppelt und welche intrazelluläre Folge hat dies?
M2 und M4: Gi/o-gekoppelt -> Hemmung der Adenylatcyclase -> inhibitorisch
Wo kommen M1-, M2- und M3-Rezeptoren schwerpunktmäßig vor?
➢ M1: Neuronen
➢ M2: peripher va. Herzmuskelzellen und glatte Muskelzellen
➢ M3: glatte Muskelzellen (Kontraktion), Bronchien und exokrine Drüsenzellen (Sekretion)
Welche Funktion haben präsynaptische M2- und M4-Rezeptoren?
Aktivierung präsynaptischer M2 und M4 Rezeptoren hemmt die Freisetzung von Acetylcholin
Wie wird Acetylcholin in präsynaptischen Neuronen gespeichert und wodurch wird die Freisetzung ausgelöst?
Speicherung
➢ in präsynaptischen Neuronen gemeinsam mit ATP bzw. Ca2+ und Mg2+ Ionen in Vesikeln
➢ Aufnahme in Vesikel durch vesikulären Acetylcholintransporter (VAchT)
Freisetzung
➢ Präsynaptisches Aktionspotenzial löst Freisetzung aus Vesikel aus:
spannungsabhängige Ca2+ Kanäle öffnen sich -> Einstrom von Ca2+ -> Fusion von Vesikel mit präsynaptischer Membran und Exozytose
Wie unterscheiden sich nicotinische Rezeptoren grundsätzlich von muscarinischen Rezeptoren?
Nikotinische Rezeptoren -> Ligandengesteuerte Ionenkanäle
Was passiert bei Aktivierung eines nicotinischen Acetylcholinrezeptors auf Ionenebene?
Na+-Einstrom wenn Rezeptor aktiviert wird, K+ strömt aus -> Membrandepolarisation
Aus wie vielen Untereinheiten besteht ein funktioneller nicotinischer Rezeptor?
Besteht aus 5 Subunits (funktioneller Rezeptor = Pentamer)
Nennen Sie vier typische Wirkungen von Acetylcholin im Parasympathikus
▪ Pupillenverengung (Miosis),
▪ Senkung der Herzfrequenz (negativ chronotroper Effekt, über M2-Rezeptoren) sowie Vasodilatation (M3-vermittelte NO-Bildung im Endothel),
▪ Verringerung der Kontraktionskraft des Herzens (negativ inotroper Effekt),
▪ Stimulation der Drüsensekretion (Speichel, Magensaft, Bronchialsekret, Schweiß),
▪ Zunahme des Tonus der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Kanals, des Urogenitaltrakts und der Bronchien; der Tonus der Schließmuskeln (Sphinktertonus von Magen-Darm, Blase) wird erniedrigt
Warum ist Acetylcholin als Arzneistoff chemisch problematisch?
Acetylcholin wird leicht durch Hydrolyse zersetzt
Welche zwei Strategien werden bei Muscarinrezeptor-Agonisten genutzt, um die rasche Inaktivierung von Acetylcholin zu reduzieren?
Da Acetylcholin rasch inaktiviert wird:
➢ Elektronische Stabilisierung
➢ Sterische Abschirmung
Welche strukturelle Änderung stabilisiert Carbachol im Vergleich zu Acetylcholin?
In Carbachol bioisosterer Austausch der Methyl-Gruppe in Acetyl-Substruktur durch ein Amin
Austausch der hydrophoben Methyl Gruppe durch polaren Rest möglich
Hydrolysestabilität durch elektronischen Effekt der Carbamoyl-Gruppe
Warum erhöht eine zusätzliche Methylgruppe, etwa bei Methacholin, die enzymatische Stabilität?
Welche Eigenschaften und Anwendung werden für Bethanecholchlorid genannt?
▪ Sowohl elektronische Stabilisierung als auch sterische Abschirmung
▪ zeigt hohe Affinität zu den Muscarinrezeptoren des Gastrointestinaltrakts und der Blasenmuskulatur
▪ Einsatz oral bei bei Darm- und Blasenatonie
▪ Aber geringe Resorption aus Gastrointestinaltrakt
▪ S-konfiguriertes Bethanechol = Eutomer
▪ R-Bethanechol = schwacher Inhibitor der Cholinesterase -> trägt indirekt zur Wirkung des Racemats bei
Wofür wird Pilocarpin eingesetzt und aus welcher Pflanze stammt es?
▪ Verwendet zur Glaukom-Therapie
▪ Hauptalkaloid in Blättern von Pilocarpus jaborandi
Was versteht man unter indirekten Parasympathomimetika?
Hemmen Abbau von Acetylcholing -> Anreicherung von Acetylcholin in der Nähe von Rezeptoren
= Acetylcholinesterase-Inhibitoren
Nennen Sie die drei Gruppen der Acetylcholinesterase-Inhibitoren nach Bindungs-/Hemmtyp.
➢ Pseudoirreversible Inhibitoren: Carbamidsäureester (Stigmine)
➢ Reversible Inhibitoren: Inhibitoren ohne Esterstruktur (Antidementiva)
➢ Irreversible Inhibitoren: Phosphorsäureester (Organophosphate, Insektizide und Nervengase)
Vergleichen Sie Acetylcholinesterase und Butyrylcholinesterase hinsichtlich Lokalisation und Substratspezifität.
Acetylcholinesterase
➢ Hauptverantwortlich für Wirkung
➢ Serinhydrolase
➢ Synaptisches Enzym -> in unmittelbarer Nähe zu Rezeptoren lokalisiert
➢ Effiziente Hydrolyse von Acetylcholin nach Dissoziation vom Rezeptor
➢ Eines der effizientesten Enzyme überhaupt: Inaktivierung erfolgt ca. 100-millionenfach schneller als unkatalysierte Reaktion
Butyrylcholinesterase
➢ Kommt in vielen Geweben und im Blutplasma vor -> niedrige Substratspezifität
Welche Aminosäuren bilden die katalytische Triade der Acetylcholinesterase?
Serin
Histidin
Glutamat
Welche Funktion übernimmt Serin im aktiven Zentrum der Acetylcholinesterase?
Ser als Nukleophil für Esterspaltung
—> Aliphatische OH-Gruppe allerdings nur schwache nukleophile Eigenschaften, Ser alleine nicht in der Lage Reaktion zu katalysieren
Welche Rolle spielt Histidin im katalytischen Zentrum der Acetylcholinesterase?
His als Säure-Basen Katalysator
Warum werden Carbamate als pseudoirreversible Inhibitoren bezeichnet?
Pseudoirreversible Inhibitoren, da Carbamate zwar kovalent gebunden sind, aber wieder vom Enzym abgespalten werden können (langsame Regeneration)
Warum kann Physostigmin zentral wirksam sein, Neostigmin aber nicht?
Physostigmin geringe therapeutische Breite (kann Blut-Hirn Schranke überwinden) und Hydrolyse-empfindlich
Neostigmin:
➢ Quartäre Ammoniumstruktur - nicht mehr zentral aktiv da permanent ionisiert (Aber: geringe Resorption)
➢ Dimethylcarbamat-Gruppe: zusätzliches Methyl erhöht Elektronendichte am Stickstoff (+I-Effekt), verbesserte Interaktion mit benachbarter Carbonyl-Gruppe – > Angriff durch Wasser erschwert -> erhöhte Stabilität
Warum werden bestimmte Cholinesterase-Inhibitoren bei Morbus Alzheimer eingesetzt?
Inhibitoren ohne Esterstruktur
Zur Behandlung von Demenzerkrankungen
—> Morbus Alzheimer: Verlust der cholinergen Neuronen im im basalen Vorderhirn
Cholinesterase-Inhibitoren um das cholinerge Defizit zu
beheben
Kompetitive und reversible Inhibitoren da keine Esterstruktur
(Ausnahme Rivastigmin)
Nennen Sie drei Cholinesterase-Inhibitoren zur Behandlung von Demenzerkrankungen aus den Unterlagen
Rivastigmin
Donepezil
Galantamin
Was ist das Besondere am Bindungsmodus von Donepezil?
Bindet nicht direkt an katalytisches Zentrum, sondern an Acyl-Bindestelle und periphere Bindestelle am Zugang zu katalytischem Zentrum
➢ Halbwertszeit Eliminierung (renal): 70h
Warum sind Organophosphate toxikologisch besonders relevant?
▪ Irreversible Inhibitoren -> hohe Toxizität
▪ Ester der Phosphorsäure (Insektizide) und Phosphonsäure
(Nervengase)
▪ Veresterung des Ser im katalytischen Zentrum -> stabile kovalente Bindung
Welche Antidote werden bei Organophosphat-Vergiftungen in den Unterlagen genannt?
Atropin
Oxime
Nennen Sie vier Wirkungen von Muscarinrezeptor-Antagonisten.
➢ Erschlaffung der glatten Muskulatur der Bronchien, des Urogenitaltrakts und des Magen-Darm-Kanals,
➢ Pupillenerweiterung (Mydriasis),
➢ Erhöhung der Herzfrequenz,
➢ Hemmung der Speichel-, Magensaft-, Bronchial- und Schweißsekretion
Für welche Indikationen werden Muscarinrezeptor-Antagonisten laut Unterlagen eingesetzt?
Einsatz als
➢ Bronchospasmolytika
➢ Urospasmolytika
➢ Spasmen des Gastrointestinaltrakts
➢ Mydriatika
➢ Narkosevorbereitung
Aus welchen Pflanzen stammen Atropin und Scopolamin traditionell?
Atropin und Scopolamin: Alkaloide der Nachtschattengewächse Tollkirsche (Atropa belladonna), des Bilsenkrauts (Hyoscyamus niger) und des Stechapfels (Datura stramonium)
Warum wird das N-Atom bei manchen Parasympatholytika quaternisiert?
Quaternisierung des N-Atoms
▪ Wirkungsbeschränkung auf Peripherie bzw. Vermeidung systemischer Wirkung bei inhalativer Administration
▪ Aber: geringe Resorption
Was unterscheidet SAMA und LAMA bei Bronchospasmolytika?
Unterteilung in:
▪ kurz wirkende (SAMA, short acting muscarinic antagonists), z.B. Ipratropiumbromid,
▪ lang wirkende (LAMA, long acting muscarinic antagonists), z.B. Tiotropiumbromid
Warum ist geringe Resorption bei inhalativen Bronchospasmolytika erwünscht?
lokal hohe Konzentrationen in der Lunge
Welcher Rezeptorsubtyp vermittelt hauptsächlich die Kontraktion der glatten Blasenmuskulatur?
Kontraktion der glatten Muskulatur (-> Entleerung der Blase) hauptsächlich überr M3-Rezeptoren mediiert
Wie wirken Urospasmolytika bei überaktiver Blase?
Urrospasmolytika = kompetitive und zum Teil selektive M3-Rezeptor Antagonisten
Warum ist Tropicamid stabiler als klassische Ester-Mydriatika?
Kein Ester sondern Amid -> deutlich stabiler
Pyridin-Stickstoff schwächer basisch -> ca. 100-fach
weniger wirksam als Atropin
Was unterscheidet depolarisierende von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien?
Unterscheidung in:
▪ Nikotinrezeptor Agonisten
➢ Blockieren neuromuskuläre Erregungsübertragung nach vorübergehender Erregung -> depolarisierende Muskel- relaxanzien
▪ Nikotinrezeptor Antagonisten
➢ blockieren die neuromuskuläre Erregungsübertragung -> nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien
➢ Von größerer Bedeutung
➢ Prototypen: Turbocurarin (Benzylisochinoline) und Malouetin (Aminosteroide)
Welche Strukturmerkmale sind für viele Nikotinrezeptor-Antagonisten charakteristisch?
Wirkmechanismus und Struktur-Aktivitätsbeziehung
▪ Binden an Rezeptor ohne ihn zu erregen: Abstand der beiden kationischen Stickstoff-Atome
▪ Anwesenheit von 2 Ammoniumgruppen, davon mind. 1 quarternär
➢ permanent geladen und extrem hydrophil
➢ peroral nicht resorbiert -> Injektion
➢ keine Überwindung der Blut-Hirn Schranke
▪ Einbau des Aminstickstoffs in Ringstruktur
▪ Vorliegen von Estergruppen oder alternativer Substrukturen mit begrenzter Wirkdauer
Wie wird die Wirkdauer von Atracurium-artigen Benzylisochinolin-Derivaten begrenzt?
Wirkdauer wird über rein chemischen Abbaumechanismus begrenzt -> für Aktivität verantwortliches Strukturelement verursacht eigene Desaktivierung
Warum führt Suxamethonium zur Muskelerschlaffung?
▪ Suxamethonium
▪ Wird nicht im synaptischen Spalt von der Acetylcholinesterase hydrolisiert, sondern erst durch Butyrylcholinesterase im Plasma
▪ Lange Verweildauer am Rezeptor -> Dauerdepolarisation
▪ Nachfolgende Nervenimpulse können keine erneute Kontraktion auslösen
-> Muskelerschlaffung
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