Sexualhormone - 1

1. Aminosäurenderivate

   • NNM Hormone (hydrophil, frei transportiert, HWZ mehrere Minuten)

   • Schilddrüsenhormone (hydrophob, gebunden transportiert, lange HWZ)

2. Steroidhormone

   • NNR-, Sexualhormone, meist gebunden an Plasma-, Transportproteine, HWZ mehrere Stunden

3. Steroidhormonanaloga

   • Vitamin D (HWZ mehrere Wochen)

4. Peptid-, Proteohormone

• Hypothalamus, Hypophysen-, Pankreashormone, kardiale/GIT Hormone (hydrophil, meist frei transportiert, HWZ Minuten bis Stunden) Präprohormon, Prähormon, Hormon

• Östrogenderivate:

  • Ethinylestradiol

  • Mestranol

  • Konjugierte Östrogene

    —> Längere HWZ, oral wirksam

• Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs)

  • Raloxifen, Ospemifen (ATC: SERM)

  • Tamoxifen, Fulvestrant (ATC: Antiöstrogen)

  • Clomifen (ATC: Ovulationsauslöser)

    
    

    —>nur Teil der Östrogenwirkungen, bzw. Östrogenrezeptorantagonisten

• Zellspezifische Wirkung wird durch Ausstattung und Expressionsdichte einer Zelle mit Coaktivatoren, Corepressoren, Rezeptorsubtypen ERa und ERß bestimmt

• SERMs induzieren Konformation verschieden von klassischen Agonisten oder Antagonisten

• Östrogen-agonistische/-antagonistische Wirkungen in bestimmten Geweben (haben beides, je nach Ort?)

• Nutzen:

  • Agonismus bei Raloxifen: Osteoporose

  • Antagonismus bei Tamoxifen: Brustkrebs

Fulvestrant

• Reiner kompetitiver ER-Antagonist, induziert DOWN-Regulation/Degradation von Rezeptor

• Indikation: Bei Hormonrezeptorpositivem Mamma-Karzinom

Gestagene

• Derivate mit/ohne androgene Wirkung

• Derivate mit antiandrogener Wirkung

• Antigestagene

• 1./2. Generation: Norethisteron, Levonorgestrel

• 3. Generation: Gestoden, Desogestrel, Norgestimat

• Weiters: Medroxyprogesteronacetat

—>längere HWZ, oral wirksam

Cyproteronacetat > Dienogest > Drospirenon > Chlormadinon

• Partielle Antagonisten/SPRMs (selective progesterone receptor modulators)

• Mifepriston (pA)

• Ulipristal (SPRM)

Östrogene

• SUbstitutionstherapie

• postmenopausale Hormontherapie

• (Osteoporoseprophylaxe/therapie)

• orale Kontrazeption

SERMs:

• Osteoporose

• östrogenabhängige Tumore

• Ovulationsauslösung

Aromatasehemmer

• östrogenabhängige Tumore (postmenopausal)

Progesteron

• Schwangerschaftserhaltung

synthetische Gestagene

• orale Kontrazeption postmenopausaler Hormontherapie (zu. zu Östrogenen)

• Zyklusstörungen

• Akne, Hirsutismus (Antiandrogene)

Antigestagene:

• medikamentöser Abort

• postkoitale Kontrazeption

Testosteron

• Substitutionstherapie (primärer, sekundärer Hypogonadismus)

• Anabolika (obsolet, Abusus)

Antiandrogene

• bsp. Biclutamid,, Enzalutamid

• androgenabhängige Tumoren (Prostata-Karzinom)

LH-RH (GnRH)-R Agonisten

• bsp. Leuprorelin

• homonabhängige Tumoren (Prostata-Ca, Mamma-Ca vor Menopause)

LH-RH (GnRH)-R Antagonisten

• androgenabhängige Tumoren (Prostata-Ca)

5a Reduktasehemmer

• bsp. Finasterid

• benigne Prostatahyperplasie

1. Fortgeschrittenes Prostatakarzinom: Androgendeprivationstherapie

   • Orchiektomie oder GnRH-Rezeptor Agonisten/Antagonisten (+- Antiandrogene)

2. Metastasierendes hormonrezeptopositives Mammakarzinom: endokrine Therapie

   • GnRH Rezeptor Agonisten

   • Antiöstrogene (+ Ovariektomie): Tamoxifen, Fulvestrant

   • Aromatasehemmer (bei postmenopausalen Frauen): Exemestan, Anastrozol

EInteilung: Menopause, Prämenopause/Perimenopause, Postmenopause

• Durchschnittlich um 50. LJ

• Unregelmäßige Blutungen, anovulatorische Zyklen

• Durchschnittliche Lebenserwartung nach Menopause: etwa 30 Jahre

sehr häufig, 50-80% aller Frauen

• Kardiovaskuläres System, Vasomotorische Symptome:

  • Hitzewallungen (Flushes, zentralnervös mediiert, LH Freisetzung)

  • Selbst-limitiert, verschwinden innerhalb von 5 Jahren

• Vegetativum/Befinden

  • Schweißausbrüche

  • Schlaflosigkeit

  • Stimmungsschwankungen, Depressionen

• Urogenitaltrakt: vaginale Atrophie, verminderte Sensorik

  • Trockene Vaginalschleimhaut

  • Begünstigt Harnwegsinfekte und -inkontinenz

  • Sexuelle Dysfunktion

• Entwicklung von Osteoporose und nicht-traumatischen Frakturen

• Erhöhung des Risikos kv Erkrankungen: Verlust des antiatherogenen Schutzes

• Nicht gesichert: Demenzrisiko

—> Achtung: manche, nicht alle Östrogenmangelsymptome sprechen auf Hormontherapie an, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung

• Erhöhte fibrinolytische Aktivität

• Reduktion von LDL, Erhöhung von HDL

• Hemmung der LDL Oxidation

• Erhöhte endotheliale Funktion (Vasodilatation, bei gesunden Gefäßen)

• Verzögerung der Atheroskleroseentwicklung in Gefäßwand

Aber:

• Erhöhung Triglyceridspiegel

• Aktivierung der Blutgerinnung

• Vasomotorische Menopause-Beschwerden: sehr effektive Kontrolle

  • Weniger wirksam: bsp. Clonidin, SSRIs, Vitamin E, Soja-Präparate, Phytoöstrogene

• Osteoporotische Frakturen: reduziert (auch vertebral und Schenkelhals)

  —> Achtung: Alternative Therapiestrategien existieren

• Reduktion des kolorektalen Karzinomrisikos

• Verminderung vaginaler Beschwerden und von HWIs (nur vaginale östrogen Applikation)

• Hinweise für verminderte Mortalität bei „Jüngeren“ (nur bei früher Gabe: <10 Jahren nach Menopause)

• Endometriumkarzinom: bei reiner Östrogenprophylaxe; verhindert durch gleichzeitige Gestagentherapie

• Venöse Thromboembolien (bereits nach 1 Jahr)

• Erhöhtes Brustkrebsrisiko (va bei kombinierter Therapie mit Gestagenen, unklar ob Präparateabhängig Ö mit Gestagen)

• KHK (Kombitherapie mit Gestagenen, nicht bei jüngeren)

• Schlaganfälle: alle altersgruppen

• KHK Sekundärprophylaxe: kein Nutzen

• Demenzrisiko: keine Verminderung (eher Trend zu ungünstiger Wirkung)

• Harninkontinenz: Verschlechterung durch orale Therpie, möglicher Nutzen vaginaler Östrogenapplikation

• Weniger Daten für gesunde, junge perimenopausale Frauen (Hinweis für Minderung des KHK Risikos bei perimenopausaler Therapie

• Zunahme Schlaganfall-Risiko altersunabhängig, aber weniger relevant bei Jüngeren (da niedriges absolutes Risiko)

• Unklar, ob Unterschiede dazwischen

  • Östrogen: konjugierte vs. Synthetisches Östrogen/Östradiol, Ö +P vs. Ö alleine

  • P: unterschiedliche Progestine: synthetisch oder bioident (große Studien hauptsächlich mit CEE + Medroxyprogesteronacetat

  • transdermale vs. Orale Östrogene

• Kurzzeitbehandlung (3-5 Jahre) bei schwerem klimakterischen Syndrom (mit strenger Indikationsstallung, so kurz wie möglich) unmittelbar nach Menopause

• Therapie/Prävention der Osteoporose nur wenn primäre Indikation andere postmenopausale Beschwerden

• Lokale Therapie bei vaginalen Beschwerden

• KHK, Bluthochdruck

• Schlaganfall/-risiko

• Thromboembolierisiko

• Brustkrebsrisiko, Östrogenabhängige Tumore

• Lebererkrankungen

-       Hauptsächlich Zwischen-/Entzugsblutungen

-       Andere UAWs siehe orale Kontrazeptiva

1. Östrogen und Gestagen in fixer Kombination

• Meist bei älteren Frauen

• Gestagen führt bei kontinuierlicher Einnahme zu atropher Uterusschleimhaut/Amenorrhoe

• Aber: unregelmäßige Blutungen in den ersten 6 Monaten möglich

1. Östrogen und Gestagen: sequenziell mit Gestagenpause

• Zyklus

• Meist zunehmend schwächere Abbruchblutung

• Gestagen-bedingter Aufbau von Uterusschleimhaut

• Meist reguläre Entzugsblutung, häufig Schmierblutungen

1. Nur Östrogen

• Nur bei Frauen ohne Uterus

• Als Pflaster oder oral

1. Activelle: 1mg Östradiol, 0,5mg Norethisteronacetat

2. Femoston: 0,5mg Östradiol, 2mg Dydrogesteron

—> keine Menstruationsblutungen induziert

Progestin der 1./2. Generation mit geringerer androgener Wirkung als Levonorgestrel

Trisequens:

• Östradiol 2/2/1 mg

• Norethisteronacetat 0/1/0 mg

• 12 + 10+ 6 Tage sequenziell

Femoston

• Östradiol 2/2mg

• Dydrogesteron 0/10mg

• 14 + 14 sequenziell

Femseven (Combi 50µg/10µg/ 24 Stunden)

• Depotpflaster

• Östradiol 50µg/25h

• Levonorgestrel 10µg/24h

• Pflaster je 1x wöchentlich 14+14 sequenziell (2 Phase 1 + 2 Phase 2)

• bei nicht-hysterektomierten Frauen nur mit zusätzlicher Gestagentherapie (Gestagen hemmt Östrogen-bedingte Endometriumhyperplasie und reduziert Risiko für Endometriumkarzinom

• bsp Transdermales Gel, Filmtabletten

• enthalten nur Östradiol als Östrogenkomponente

• derzeit empfohlen: transdermale Östrogenapplikation

• auch Ostriolhaltige Vaginalcreme, Vaginalovula bei vulvovaginalen Beschwerden bei Östrogenmangel

• Klimakterische Beschwerden

• Osteoporoseprävention bei Hochrisikopatientinnen und fehlender therapiealternative

Metaboliten mit östrogenen, gestagenen und leicht androgenen Wirkungen

• Günstig auf Knochendichte, reduziert Frakturrisiko (vertebral, extravertebral)

• Erhöht Schlaganfallrisiko (va. im 1. Jahr und bei >70 Jährigen)

• Erhöhte Rezidivrate bei Mammakarzinompatienten

• UAW wie bei Kombinationspräparaten

• Unklar:

  • KHK-Risiko, Thromboembolierisiko: vermutlich nicht erhöht

  • Endometriumkarzinomrisiko

• Mamma und Kolonkarzinomrisiko

• Weniger Metrorrhagien

• Flüssigextrakt aus Traubensilberkerze

  • Wirkung unklar, Studienlage unklar, gut verträglich

• Soya (Soyaprotein, Isoflavone)

  • postuliert: günstige Effekte auf Hitzewallungen und Vaginalepithel

  • unklar was es bewirkt

• Isoflavone (Soya, Rotklee): Phytoöstrogene

  • unwirksam gegen Hitzewallungen, gut verträglich

  • Östrogenwirkungen und MammaCa ?

• Ipriflavon (synthetisches Isoflavonoid)

  • kein Einfluss auf Knochendichte

  • UAW: Lymphozytopenie

• Nachtkerzenöl, Angelica sinensis, Ginseng

• VItamin E: kein erwiesener klinischer Nutzen

= Neurokinin-3- Rezeptorantagonist

• Neurone im thermoregulatorischen Zentrum des Hypothalamus werden durch Östrogene gehemmt und durch Neurokinin B stimuliert

• Durch sinkenden Östrogenspiegel während des Klimakteriums fällt deren präsynaptische Hemmung auf die Neurokinin-B-Freisetzung weg

• gesteigerte Aktivität im thermoregulatorischen Zentrum resultiert im VMS

Behandlung von moderaten bis schweren vasomotorischen Symptomen, die mit der Menopause assoziiert sind

• Transaminasenanstiege, Lebertoxizität (FDA Warning, Leberwertkontrolle)

• Langzeitsicherheit noch unklar

Kein Vorteil ggü Östrogenen derzeit belegt, Langzeitwirkung unklar ABER unterschiedliches Risikoprofil: Alternative bei Frauen mit Kontraindikation für Hormontherapie bzw. bei Östrogensuppressiver Therapie (Mammakarzinom)

Kosten: >1100 € pro Jahr