Lipidstoffwechselstörungen-1

• Cholesterin Synthesehemmung erhöht LDL-Rezeptor Expression

• Antikörper gegen PCKS9 erhöht LDL-Rezeptor Expression

• Familiäre Hypercholesterinämie (monogen; homozygot 1:1 Mio, heterozygot: 1:500)

• Familiärer ApoB Defekt (1:750)

• Familiäre kombinierter Hyperlipidämie (1:200)

• Familiäre Hypertriglyceridämie (1:500)

—> Genetische Defekte im gesamten Lipoproteinkreislauf/Fettstoffwechsel möglich (TG/Chol)

• DM-2

• Leber-/Nierenerkrankungen

• Hypothyreose

• Zigarettenrauchen (senkt HDL)

• Adipositas

• Alkoholabusus

• Hypercholesterinämien: LDL erhöht

• Kombinierte Hyperlipidämien: LDL + VLDL, IDL erhöht

• Hypertriglyceridämie: VLDL, Chylomikronen erhöht

• Kontrazeptiva/Hormonersatz

• Corticosteroide

• Betablocker, Thiazide (höhere Dosen, mild, transient)

• HIV Therapeutika (Proteasehemmer)

• Es gibt keine normalen Cholesterinwerte

• Orientierung an 90%/10% Perzentilen in der Bevölkerung

• Relevant im Kontext von kv. Risiko

• Lipoprotein (a):

  • Entsteht durch Bindung von Glykoprotein Apolipoprotein (a) an das Apo B 100 von LDL

  • Unabhängiger kv. Risikofaktor, wenn stark erhöht

• LDL C Senkung reduziert kv Risiko

  • Geringere Assoziation mit Schlaganfall Risiko vorwiegend bei 40-60 Jährigen für ischämischen Schlaganfall

• Selektive Cholesterin Absorptionshemmer

  • Ezetimib

• HMG-CoA Reduktase Hemmer- Statine

• PCSK9 Inhibitoren

  • mAbs

  • siRNA

• Fibrate

• Anionenaustauscherharze

• Bempedoinsäure

• Weitere Lipidsenker

  • Eicosapentaensäure

  • Docosapentaensäure

  • Stabiler Ethylester der Omega 3 Fettsäure

  • Phytosterol Präparate

  • Soja Protein

  • Sterol- angereicherte Margarine

  • Roter Reis

Pharmakodynamik

• Hemmt enterozytäre Chol-Resorption (50% 25%)

• Keine Beeinflussung von

  • Vitamin A, D, E Resorption

  • Steroidhormonen

• Menschen mit MPC1L1 loss of function mutationen: niedrigere LDL-C Spiegel, weniger KHK

Pharmakokinetik:

• Glucuronidierung und Exkretion hauptsächlich in der Galle

• Enterohepatischer Kreislauf (Eliminationhwz: 22h)

Wirkungen auf Plasmalipide:

• Senkt LDL-C um 15-20% additiv zu Statinen

• Senkt auch Plasma-Siosterolspiegel

• Primäre Hypercholesterinämie (+Statin) va, wenn keine hohen Statindosen vertragen

• Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (+Statin)

• Homozygote Sitosterinämie

• Bisher keine besonderen AM Interaktionen bekannt

• Resorptionsverminderung durch Antazida und Colestyramin möglich

• Arzneimittelsicherheit: sehr gut verträglich

IMPROVE IT RCT: follow up 7 Jahre

• Simva 40 + Placebo oder + Ezetimibe 10

• 18.144 high risk, post ACS Patienten

• LDL-C am Beginn: 50-125mg% (Einschlusskriterium)

• LDL-C: Senkung von im Mittel 70 auf 53mg%

• CV-Tod + MI + Ischämischer Schlaganfall: RRR -10%, ARR 22,2% auf 20,4%

• Kardiovaskuläre bzw Gesamtmortalität nicht unterschiedlich

• Ezetimib (EZETROL): 10mg

• Ezetimib + Statin (Atorva-, Simva-, Rosuvastatin) als fixe Kombi

• Inhibition der hepatischen endogenen Cholesterinsynthese erhöht LDL Clearance aus dem Plasma

• HMG-CoA Reduktase ist geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der Sterolsynthese

• Statine hemmen die HMG-CoA Reduktase, dadurch:

  • Wird weniger endogenes Cholesterin in der Leber gebildet

  • Die Leber bemerkt, dass Cholesterin fehlt und steigert die LDL-Rezeptoren in der Leber

  • Es wird mehr LDL aus dem Blut entfernt: LDL-Spiegel sinkt

• Wirkung auf Plasmalipide:

  • Gesamtcholesterin: sinkt bis 50%

  • LDL- Cholesterin: sinkt um  20-60%

  • TG: sinken bis 30%

  • HDL: steigt um 5-15%

• Elimination von WS oder Metaboliten: hs Fäzes, gering renal

• Bei kurzer HWZ empfohlene Gabe abends, auch wegen Myopathie (peak dose)

• Arzneimittelsicherheit:

  • Für Wirkung bedeutend ist hepatische Bioverfügbarkeit (nicht periphere, systemische)

  • Eliminationsmechanismus, Cytochrome

• Therapeutischer Nutzen

  • Hohes Risiko —> niedrige NNT

  • Niedriges Risiko —> hohe NNT

höchste: Atorvastatin (14h), Rosuvastatin (19h), gut F

geringste: Fluvastatin (1h), Pravastatin, Simvastatin, relativ gute F,bis auf Simvastatin

• Lovastatin

• Simvastatin

• CYP3A4

• CYP2C9

• keine Interaktion: Pravastatin

• Kopfschmerzen, Müdigkeit

• Gastrointestinale (Obstipation, Flatulenz, Dyspepsie)

• Creatinphosphokinase Erhöhung, Myalgien, Myositis

  —>Interaktionen! Lebererkrankungen (KI), Alkoholabusus (VO)

• Selten aber gefährlich: Rhabdomyolyse mit Niereninsuffizienz (ca. 1: 10.000)

  —> Interaktionen!! Lebererkrankungen (KI), Alkoholabusus (VO)

• Verschlechterung der Nierenfunktion bei hohen Dosen

• Fetale Missbildungen

  —> Schwangerschaft, Stillperiode (KI)

• Fibrate (Lipidsenker) —> Myopathien, Rhandomyolysen —> zusätzliche Erhöhung der Myopathiegefahr (gering durch Fenofabrat)

• CYP3A4- Inhibitoren: Grapefruit-Saft —> Myopathien, Rhabdomyolysen—>Erhöhung der Bioverfügbarkeit (Myopathien!)

  • Statine werden in ihrer Wirkung verstärkt

• Itraconazol (Antimykotikum)

• Ketoconazol (Antimykotikum)

• Clarithromycin (Antibiotikum)

• Erythromycin (Antibiotikum)

• Diltiazem (Calciumkanalblocker)

• Ritonavir (Antiviral)

• Dihydropyridin-Calciumantagonisten

• Statin-Lipidsenker

  • Ausser: Pravastatin, Fluvastatin

• Ergotamin

• Methylprednisolon

• Carbamazepin

• Ciclosporin

• Tacrolimus

• Sildenafil

• Aprazolam

• Vom Markt genommen durch gefährliche QT-Verlängerung: Cisaprid, Terfenadin, Astemizol

• PCSK9 = Protein, das Abbau von LDL-Rezeptoren reguliert

• Normalerweise binden LDL Rezeptoren LDL, PCSK9 kann auch an LDL Rezeptoren binden, wodurch diese im Lysosom abgebaut werden und weniger LDL Rezeptoren an der Zelloberfläche sind und somit LDL im Blut ansteigt

• 2 Arten: mAbs, siRNA

• mAbs: sind monoklonale Antikörper, binden PCKS9 im Blut, verhindern so die Bindung von PCSK9 an LDL-Rezeptoren (Wirkung auf Proteinebene)

• siRNA (small interfering RNA): wirkt auf Genebene (molekularbiologisch)

  • Aufnahme in Hepatozyten: Inclisiran wird gezielt in die Leberzellen aufgenommen

  • Einbau in den RISC-Komplex (RNA-induced silencing complex)

  • Bindung an PCSK9-mRNA: komplementäre Basenpaarung

  • Spaltung/Abbau der mRNA: PCSK9 kann nicht mehr translatiert werden

    —> senkt PCSK9 Proteinproduktion, weniger LDL Rezeptor Abbau, verstärkte Aufnahme von LDL aus dem Blut

Pharmakokinetik

• Lange Eliminationshwz: 2-3 Wochen

• Gute sc. Bioverfügbarkeit

• Gabe: alle 2 Wochen oder 1x pro Monat

Wirkungen auf Plasmalipide:

• Senkt LDL-C dramatisch additiv zu Statinen

• Keine Abnahme der Wirkung bei Langzeittherapie

• Primäre Hypercholesterinämie (heterozyg. Familiär/nicht familiär) oder gemischte Dyslipidämien zusätzlich zu Diät

  • In Kombi mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Theraien bei Pat, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-Cholesterin Ziele nicht erreichen

  • Oder allein oder in Kombi mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Pat, mit Statinintoleranz oder für welche Statin kontraindiziert ist

• keine Arzneimittelinteraktionen!!

• UAWs:

  • lokal (Injektionsstelle)

  • kaum mehr als Placebo

-       Evolucumab

-       Alirocumab

Evolocumab (Hochrisikopatienten mit Statintherapie und LDL-Cholesterin >70mg%:

• LDL-C im Mittel von 90 auf 30mg% gesenkt

• MACE- Reduktion: 9,9% auf 7.9% (36 Monate, RRR-20%)

• Kv Mortalität nicht reduziert (in ähnlicher Studie mit Alirocumab reduziert)

• Gesamtmortalität nicht unterschiedlich

• Alirocumab: ähnlich wirksam

Pharmakodynamik:

• Hemmung der PCSK9 Synthese durch PCSK9 mRNA Abbau

• Ein geladener RISC- Komplex spaltet mehrere mRNA Moleküle: lange Wirksauer

• Niedrige PCSK9 Expression: erhöhte hepatische LDL-Cholesterin Clearance

Pharmakokinetik:

• Alle 6 Monate sc., F (sc.) = n.d.

• Vd = 500L, selektive Aufnahme in Hepatozyten

• Kein Metabolismus/Exkretion, Clearance durch Nukleasen

• Eliminationshwz: 9h, aber lange Wirkdauer

• Lokal (Einstichstelle)

• Langzeitsicherheit noch unklar

• Klinischer Nutzen: unklar

  • Große Outcome Trials (efficacy/long-term safety) laufen

Interaktionen: keine

• Inclisiran

  • LDL-C: >50% Senkung zusätzlich zu max. Stainen

  • indikation wie mAbs

  • ATMP: Advanced therapy medicinal product

Transkriptionelle Regulation des Lipidstoffwechsels

• Agonisten an PPAR-alpha (Transkriptionsfaktor)

• Lipoproteinlipase Aktivität steigt

• Vermehrte HDL-Synthese

• Verminderte VLDL Synthese

Hohe Plasmaeiweißbindung (95-99%)  Interaktionspotenzial

Nachweislich günstige Wirkung auf Lipidprofil ABER:

• Keine Reduktion kv Mortalität nachgewiesen, wenn zusätzlich zu Statin gegeben (Pat. mit hohem TG und niedrigem HDL)

Wirkung auf Plasmalipide:

• PlasmaTG: senken bis 25-50%

• HDL-Cholesterin: steigt um 5-25%, LDL Cholesterin sinkt um 0-20%

• ABER: zusätzlich zu Statinen: leichte Zunahme des LDL-Cholesterins

• Unterstützend bei schwerer Hypertriglyceridämie

• Gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird

• Fraglich: zusätzlich zu max. verträglicher Statindosis bei hohem kv Risiko und hohoen TG oder niedriegem HDL-C

• Beachte: für alleinige HDL-C Erhöhung bisher therapeutischer Nutzen nicht belegt (Nicotinsäure, Fibrate), relevant ist Senkung des non-HDL- C

Erhöhtes Gallensteinrisiko, Leberfunktionsstörungen

—> KI/VO: Gallenblasen-, Lebererkrankungen

mit Statine —> Myopathien, Rhabdomyolysen —> Fenofibrat sicher bei Kombination mit Statin

• Fenofibrat (1x 250mg)

  • HWZ: 5/22h

  • hs. unverändert eliminiert und glucuroniert renal

  • F>90

• Bezafibrat (1x 400mg)

  • HWZ 2h

  • renal eliminiert (unverändert und Glucuronide)

  • F>90, retardiert: 70%

• Gemfibrozil (1x900mg)

  • HWZ: 1,5h

  • Metabolismus, zT regnal

  • F>90

• Hemmung der Gallensäureabsorption

• lokale Wirkung: keine systemische F

• LDL-C: Senkung um 15-30mg%

• HDL-C (steigt)

• Plasma-TG: gleich

• hs. bei Hypercholesterinämie (Reservemittel)

• andere (bindung von Gallensäuren)

• Colesevelam (2x3 Tbl, je 625mg)

• Colestyramin (2-4x 4 GRAMM)

• Verminderung der oralen F von vielen Arzneimitteln

  • bsp: orale Antikoagulanzien, Schilddrüsenhormone, Corticosteroide, Statine, Betablocker, fettlösliche Vitamine

• daher Gabe: mit den Mahlezeiten !zeitversetzt!

  • 4h vor oder nach anderen Pharmaka (Colesevelam Interaktionen!)

• UAW: Fettresorptionsstörung: Obstipation, Durchfall (Steatorrhoe) und andere GIT Interaktionen