Was ist das Hauptproblem bei der Arzneimittelzufuhr?
Die Überwindung der Zellmembran. Nur bei lokaler Wirkung (Inhalation, Salbe) ist der Applikationsort zugleich der Wirkort.
Welche Applikationswege gibt es?
Per os (Tablette, Saft, Tropfen), intravenös, subkutan (Unterhautfettgewebe), intramuskulär, transdermal (Pflaster, Salbe), topisch (Salbe, Inhalationsspray), intrathekal (Liquorraum), intraperitoneal (Bauchhöhle).
Welche drei Barrieren muss ein oraler Wirkstoff bis zum Gehirn überwinden?
1) Darmwand (Enterozyt), Verlust mit dem Stuhl.
2) Leber (Hepatozyt), Verlust durch Metabolismus und Galle.
3) Blut-Hirn-Schranke.Die Dosis am Wirkort ist daher nicht die eingenommene Dosis.
Wie ist die Zellmembran aufgebaut, und was passiert dort mit Arzneistoffen?
Phospholipid-Doppelschicht (ca. 10 nm): hydrophile Köpfe außen, hydrophobe Fettsäureschwänze innen. Lipophile, ungeladene Moleküle diffundieren leicht, hydrophile oder geladene schlecht.
Welche vier Wege der Membranpassage gibt es?
Passive Diffusion (entlang des Gradienten, ohne Energie).
Erleichterte Diffusion (Kanal/Carrier, selektiv, sättigbar).
Aktiver Transport (auch gegen den Gradienten, benötigt Energie).
Pino-/Phagozytose (Vesikelbildung).
Was bestimmt die Resorption durch die Zellmembran?
Molekülgröße, Lipophilie/Hydrophilie, Ladung, ob der Stoff Substrat von Transportproteinen oder von metabolisierenden Enzymen ist.
Was ist die Ionenfalle (Ion Trapping)?
Nur die ungeladene Form passiert die Membran. Liegen zwei Kompartimente mit verschiedenem pH vor, wird der Stoff auf einer Seite ionisiert und kann nicht zurück. Er reichert sich dort an. Säuren reichern sich im basischeren, Basen im saureren Kompartiment an.
Wie hängt die Ionisierung vom pH ab (Henderson-Hasselbalch)?
log (protoniert/nicht-protoniert) = pKa − pH. Schwache Säuren sind im sauren Milieu überwiegend ungeladen (resorbierbar). Schwache Basen verhalten sich umgekehrt.
Wie nutzt man den Urin-pH zur Beeinflussung der Elimination?
Alkalisierung des Urins erhöht die Ausscheidung schwacher Säuren (z. B. Salicylat), da sie ionisiert und schlechter rückresorbiert werden. Ansäuerung erhöht die Ausscheidung schwacher Basen (z. B. Amphetamin).
Warum braucht Procain lipophile und hydrophile Anteile?
Als Hydrochlorid ist es geladen und wasserlöslich (injizierbar). Im Gewebe entsteht durch die Pufferwirkung die freie Base, die lipidlöslich ist und durch die Nervenmembran diffundiert.
Wie ist die Blut-Hirn-Schranke aufgebaut?
Endothelzellen der Hirnkapillaren mit dichten Tight Junctions. Unterstützt durch Perizyten und Astrozyten.
Was ist P-Glykoprotein (P-gp, MDR1)?
Ein ATP-abhängiger Efflux-Transporter. Er pumpt Arzneistoffe aus Zellen zurück (ins Blut oder Darmlumen). Vorkommen: Blut-Hirn-Schranke, Darm, Leber, Niere. Auch Ursache von Zytostatika-Resistenz (MDR).
Welche Aufnahme- und Efflux-Transporter sollte man kennen?
Aufnahme: OATP, OAT, OCT.Efflux: P-gp (MDR1), MRP, BCRP, MATE.Die Niere nutzt sie für die tubuläre Sekretion, die Leber für den Export in die Galle.
Wie wirken P-gp und CYP3A4 im Darm bei Ciclosporin zusammen?
P-gp pumpt Ciclosporin ins Darmlumen zurück (Ausscheidung mit den Faeces), CYP3A4 baut es im Enterozyten ab. Beide senken die Bioverfügbarkeit.
Wodurch lassen sich Transporter und CYP3A4 modulieren?
Genetischen Polymorphismus, Arzneimittel (Kompetition, Induktion der Expression) und Nahrungsmittel (z. B. Grapefruitsaft).
Welche Interaktionen entstehen über P-gp (Beispiel Digoxin)?
Hemmer (Clarithromycin, Chinidin, Ritonavir) → Digoxin ↑ (Intoxikation).Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut) → Digoxin ↓ (Wirkverlust).
Nenne Interaktionen über Aufnahme-Transporter.
Grapefruitsaft hemmt Darm-OATPs → Fexofenadin ↓.Ciclosporin hemmt Leber-OATPs → Statine ↑.Probenecid hemmt renale OATs → Furosemid und Methotrexat ↑.Cimetidin hemmt OCT2/MATE → Metformin ↑.
Nenne Nebenwirkungen, die über Transporter entstehen.
Loperamid: Atemdepression (P-gp). Simvastatin: Myopathie (OATP1B1). Metformin: Laktatazidose (OCT). Cisplatin: Nephrotoxizität (OCT2). Cidofovir, Tenofovir: Nephrotoxizität (OAT1). Bosentan, Rifampicin: cholestatische Leberschäden (BSEP).
Wovon hängt die Verteilung ab?
Organismus: Durchblutung, Membrandurchlässigkeit, pH-Differenz Plasma/Gewebe.Arzneistoff: Molekülgröße, Bindung an Plasma- und Gewebeproteine, Löslichkeit.
Welche Verteilungsräume gibt es?
Intravasal (Blutplasma), interstitiell, intrazellulär.
Wie ist die Durchblutung der Organe gestaffelt?
Gut: Lunge, Herz, Niere, Gehirn, Leber, Darm, Milz. Weniger gut: Haut, Skelettmuskel. Schlecht: Fett- und Bindegewebe. Gut durchblutete Organe erhalten den Wirkstoff zuerst.
Was ist das Umverteilungsphänomen (Thiopental)?
Nach der Injektion flutet der lipophile Stoff in gut durchblutete Gewebe (Gehirn) → Bewusstseinsverlust. Dann wandert er in Muskel und Fett, die Hirnkonzentration sinkt → Erwachen. Die Wirkdauer bestimmt die Umverteilung, nicht der Abbau.
Was ist das Verteilungsvolumen?
Vd = Dosis / Konzentration. Ein scheinbares Volumen. ASS 0,15 l/kg, Methadon 3,8 l/kg, Amiodaron 66 l/kg. Ein sehr großes Vd bedeutet Anreicherung in tiefen Kompartimenten (Fett, Gewebe).
Welche Plasmaproteine binden Arzneistoffe?
Albumin: v. a. saure Pharmaka.α1-saures Glykoprotein: v. a. basische, lipophile Pharmaka.
Warum ist nur der freie Arzneistoff wirksam?
Nur ungebundener Stoff kann an Rezeptoren binden (und filtriert oder metabolisiert werden). Der gebundene Anteil ist ein Speicher und muss erst dissoziieren.
Was ist eine Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung, und was bewirkt sie?
Ein Stoff verdrängt einen anderen von Albumin. Beispiele: Phenylbutazon/Clofibrat → Phenprocoumon (Blutung), Salicylate/Phenylbutazon → Tolbutamid (Hypoglykämie), Sulfonamide → Bilirubin (Kernikterus beim Neugeborenen).
Warum führt Verdrängung meist nur kurzfristig zu Nebenwirkungen?
Der freie Anteil wird verteilt, metabolisiert und ausgeschieden, ein neues Gleichgewicht stellt sich ein. Nur direkt nach der Gabe gibt es eine kurze Spitze (Sulfisoxazol: Peak bei Bolus, kein Peak bei langsamer Infusion).
Über welche Organe wird ausgeschieden?
Leber → Galle → Faeces. Niere → Urin.
Welche drei renalen Prozesse gibt es?
Glomeruläre Filtration: Cl = GFR · fu (nur freier Anteil).Tubuläre Sekretion: Cl > GFR · fu (Transporter).Tubuläre Rückresorption: Cl < GFR · fu (meist passiv, abhängig von pKa und pH).
Was ist der enterohepatische Kreislauf?
Ausscheidung über die Galle in den Darm, erneute Resorption, Rückkehr über die Pfortader zur Leber. Folgen: längere Halbwertszeit, verzögerte Elimination, ggf. zweiter Konzentrationsgipfel.
Was ist das Ziel der Biotransformation, und welche zwei Phasen gibt es?
Wasserlöslichkeit, damit die Niere ausscheiden kann.Phase 1: Funktionalisierung (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse).Phase 2: Konjugation (Glucuronsäure, Schwefelsäure, Carbonsäuren, Glutathion).
Welche Enzyme gehören zu Phase 1?
Cytochrom P450, FAD-Monooxygenasen, Oxidasen, Peroxidasen, Reduktasen, Hydrolasen.
Nenne Enzyme der Phase 2.
UDP-Glucuronosyltransferasen, Glutathion-S-Transferasen, Methyltransferasen, Sulfotransferasen, N-Acetyltransferasen.
Was ist Phase 3?
Der Transport der Metabolite aus der Zelle durch Transporter (Efflux in Galle oder Urin).
Wie heißen die CYP-Enzyme, und was sind wichtige Substrate?
Name: CYP + Familie + Unterfamilie + Enzym (z. B. CYP3A4).
1A2: Theophyllin, Coffein.
2C9: Warfarin, Diclofenac.
2C19: Omeprazol, Diazepam.
2D6: Codein, Imipramin.
3A4: Midazolam, Nifedipin, Ciclosporin, Erythromycin.
Welche Enzyme haben den größten Anteil am Arzneimittelmetabolismus?
Phase I: CYP3A4/5 (größter Anteil), dann u. a. CYP2D6, 2C9, 2C19. Phase II: UGTs (Glucuronidierung).
Wie wird Diazepam metabolisiert?
Phase 1: zu Nordazepam (CYP2C19, 3A4) oder Temazepam (3A4/3A5), beide weiter zu Oxazepam. Phase 2: Glucuronidierung von Oxazepam. Nordazepam, Temazepam und Oxazepam sind selbst wirksam.
Kann ein Stoff über mehrere CYPs abgebaut werden? Beispiel?
Ja. Theophyllin wird u. a. über CYP1A2, 2E1, 3A4 und 2A13 zu verschiedenen Methylxanthinen oder Dimethylharnsäure abgebaut. Verapamil läuft ebenfalls über mehrere CYPs.
Was ist der First-Pass-Effekt (präsystemische Elimination)?
Die Elimination eines Arzneistoffs, bevor er den systemischen Kreislauf erreicht: durch P-gp und CYP3A4 in der Darmwand sowie durch Leber-Enzyme (CYP1A2, 3A4, 2C9, UGT).
Was passiert mit den Metaboliten nach dem Abbau in der Leber?
Wasserlösliche Metabolite werden über die Niere ausgeschieden, fettlösliche mit der Galle in die Faeces.
Was ist die Bioverfügbarkeit?
Der Anteil des Arzneistoffs, der unverändert dem systemischen Kreislauf zur Verfügung steht. Bei i.v. Gabe 100 %.
Wie unterscheiden sich die Konzentrations-Zeit-Kurven nach i.v. und p.o. Gabe?
i.v.: höchster Wert sofort, dann Abfall. p.o.: langsamerer Anstieg, niedrigeres und späteres Maximum. Die Fläche unter der p.o.-Kurve ist kleiner.
Was sind Cmax, tmax und AUC?
Cmax: maximale Plasmakonzentration. tmax: Zeit bis Cmax. AUC: Fläche unter der Kurve (Gesamtexposition).
Welche Formeln gelten für AUC, Clearance und F?
AUC = M / CL
CL = M / AUC
F = AUC / AUC(iv)
M = Menge des Wirkstoffs, CL = totale Clearance.
Was bedeuten PM, IM, EM und UM?
Poor, intermediate, extensive (normal) und ultra-rapid metabolizer: unterschiedliche Aktivität eines Enzyms (z. B. CYP2D6) durch genetische Unterschiede.
Welche Folgen haben PM und UM bei Inaktivierung und bei Aktivierung (Prodrug)?
Inaktivierung: PM → zu hohe Spiegel (Toxizität), UM → zu niedrige (unwirksam).Aktivierung: PM → zu wenig Wirkform (unwirksam), UM → zu viel Wirkform (Überdosierung).
Was passiert bei Codein und CYP2D6?
CYP2D6 wandelt Codein zu Morphin (Analgesie). PM: kaum Wirkung. UM: Überdosierung mit Atemdepression möglich.
Wie häufig sind PM bei CYP2C9, 2C19 und 2D6, und welche Wirkstoffe sind betroffen?
2C9: 1–3 % PM (Phenprocoumon, Losartan, Tolbutamid, Phenytoin, NSAR).
2C19: 2–5 % PM (Omeprazol, Diazepam, Moclobemid).
2D6: 5–10 % PM, 2–3 % UM (Neuroleptika, Antidepressiva, Betablocker, Opioide u. a.).
Wie bedeutsam sind Polymorphismen bei CYP3A4?
Genetisch kaum relevant. CYP3A4 wird aber stark durch Induktoren, Hemmer und Nahrung beeinflusst.
Welche Vorteile haben Prodrugs?
Verbesserung der Resorption, Aktivierung am Wirkort (Verhinderung der präsystemischen Elimination) und gezielte Arzneimitteltherapie.
Wie verbessert Candesartancilexetil die Resorption?
Der lipophile Ester maskiert die polare Carbonsäure. Nach der Resorption spaltet eine Esterase ihn ab, und das freie Candesartan entsteht.
Wie wird Omeprazol am Wirkort aktiviert?
In der sauren Belegzelle (pH ~1) wird es protoniert und reichert sich an, lagert sich über Sulfensäure in das Sulfenamid um und bindet kovalent an die Protonenpumpe.
Was ist ADEPT?
Antikörper-dirigierte Enzym-Prodrug-Therapie: Ein Antikörper-Enzym-Konjugat bindet am Tumor. Das später gegebene inaktive Prodrug wird nur dort aktiviert.
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